Способ получения гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов

ОПИСЛНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сои 1 а ЙоеетскиЯ Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 28.02.7(72) Авторы изобретсни федерико А(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Л И КОЗ ИДНЫХ АНТИ БИОТИ КОВ ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВс гликалем формулы 1" ретение отно у способу по иотиков или их ценными ами.особ получени ика общей фо сится к усоверлучения гликоих гидрохлори- фармакологичеДанное изоб шенствованном зидных антиб дов, обладающ скими свойствИзвестен сп ного антибиот н я 11 гликозпдрмулы 1 в среде безводногдпоксана. творителя, наприм н сОСК и,сс с он в где К - водород или его гидрохлоридтем взаимодействия дауномицинона обей формулы 1 Иностранцымоне и Джузеппе Кассинел( Итал 1 51)остра иная фирмармасьютичи Италиа С.п,А,(Италия) Недостатками этого способа являетсядлительность процесса (более 200 ч) прпвыходе целевого продукта около 50%,15 Способом путем взаимодействия адриамицпнона с указанным выше гликалсм,также не удается получить адриамицин.Целью изобретения является интенсификация процесса и повышение выхода целе 20 ного продукта.Поставленная цель достигается путемиспользования нового гликаля.Описывается усовершенствованный способ получения гликозидных антибиотиков25 общей формулы 1,где К - водород или гидроксил,путем взаимодействия антрациклинона общей формулы 11(дауномицием 1,2,3,б-тетрадеок-трифторацетамидос защищенным глик си-О-три фтор ацети хема реакции Оос - :нин со-т онс,н,о оно5 н, о онн о 1даднонииинон) ОН он ТаоСН 5 ( диунонииин) К ОК ОН ОСНОс -О сн,он 1 Мао 3) нс 1 5 снОН ОНОО осн оиииинон) Оа,н,адриан д ин го из тетра - 171 С,Синтез дауномицин н со о он н где К, - группа - СО нон) или (адриамицинон)Пример 1, а (К - Н),200 г дауномицинона (11) растворяют в 100 мл безводного бензола и обрабатывают 320 мг соединения 111 в безводном бензолс (5 мл) и 13 мг п-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают прп 50 С в течение 4 ч, После охлаждения и нейтрализации пири дином; раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в безводном метаноле (50 мл) и нагревают при 55 С в течение 1 ч, Растворитель удаляют выпариванием под вакуумом и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой и высушивают сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и пропускают через селикагелевую колонку, которую промывают хлороформом, содержащим добавленные количества этилацетата. Выход равен 145 мг (50%) Х-нитрофторацетилдауномиа-ликсогекс-аношранозой (111) в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде безводного растворителя при 30 - 50 С, с последующим снятием М-О-трифторацильных защитных групп и выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида,О-Трифторацетильную защитную группу обычно удаляют кипячением с метанолом; Х-трифторацетильную защитную группу щелочным гидролизом; в качестве растворителя преимущественно используют абсолютный бензол,Схему реакции можно представить следующим образом; цина (1 Ч), выкристаллизованнгидрофурана и гексана, т. пл(а 1 в =+235 (с 0,1, СНС 1,),М - Трифторацетилдауномицрастворяют в 0,1 и, водном раокиси натрия (20 мл). Спустянатной температуре раствор о0,5 н. водным раствором хлорода до рН 8,5, затем экстрагформом. Экстракт, высушеннынатрия, концентрируют до небема и путем добавления эквиметилированного хлористоголучают кристаллический даунв форме хлористоводороднойравен 70 мг; т. пл. 188 - 189ние); а 1 о =+240 (с 0,1, СП р и м е р 2, Синтез ин (100 мг) створе гидро ч при комбрабатывают ристого водоируют хлорой сульфатом ольшого объвалента 1 н. водорода поомицин (1 а) соли. Выход С (разложе- Н,ОН).адриамицина-ОН СН, или редставляет группу гд СК подверга гликалсм ацетил -3 енопиран фокислот снятием групп. от взаимодеиствию с - 1,2,3,6- тетрадеокси трифторацетамидо зой в присутствии ы при 30 - 50 С с Х-, О-трифторацильн защищенным -4-О-трифторчсс-лпксогекс- п-толуолсульпоследующим ых защитных б по п. 1, отл 0-трифторацетиль ляют кипячениемпо п, 1, отл -трифторацетпль ляют щелочным б по п. 1, отл оцесс ведут в ср 2. С посотем, чтогруппу уда3. Способтем, чтогруппу уда4. Спосотем, что прбензола. нчаю ную за с мета ичаю ную за гидрол и чаюеде бе щиисящитнуюиолом.щпйсящигнл ююзом.щпйсязводного соси,в-Ои Ист ятые в атент Ф опубл. ники информации,внимание прп экспертизеанции М 2183710, кл. А 6173. 1. П21/00 ин Составитель Г. Коннова дактор Л расимова Техред Н. Строганова Корректор Л Брахи 3 ькзз 1150 17 Изд.206 Тираж 526 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова,Соединение 11 б (560 мг) растворяют в безводном бензоле (100 мл) и обрабатыва ют 650 мг соединения 111 в безводном бензоле (10 мл) и 26 мг а-толуол-сульфокислоты, Смесь нагревают при 30 С в течение 5 3 ч, затем нейтрализуют пиридином и выпаривают досуха. Остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия (50 мл). Спустя 30 мин при комнатной температуре с по мощью водного раствора хлористого водорода устанавливают рН, равную 8,4, и раствор повторно экстрагируют хлороформом. Соединенные экстракты высушивают с помощью безводного сульфата натрия, филь труют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 0,1 н. водном растворе хлористого водорода и оставляют при комнатной температуре в течение 36 ч.Кислый раствор промывают экстрагиро ванием хлороформом, чтобы удалить следы аглико 11 а, затем устанавливают рН, равнукз 8,6, прп помешивании и в присутствии хлороформа (50 мл) путем медленного добавления 0,1 и. водной гидроокиси натрия. Ор ганическую фазу затем отделяют, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют до 10 мл. Адриамицин (1 б) гидрохлорид выкристаллизовывают добавлением эквивалента 1 н. метилированного 30 хлористого водорода. Выход равен 420 мг в форме кристаллов; т. пл. 204 в 2 С; и о =+230 (с 0,05 СНзОН)Формула изобретения35 1. Способ получения гликозидных антотиков общей формулы 1 где К - водород или гидрокспл, или пх гпдрохлоридов, взаимодействием антрациклинона с гликалем в среде безводного растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлорида, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью интенсификации процесса и увеличения выхода целевого продукта, антрациклинон общей формулы 11