Способ получения гетероциклических соединений

Союз Советския Социалистическими Республик//," 61 К 31/415 Государственный квинтет Совета Мнннстров СССР оо делам нэобретеннй и открытий(31) 46732/7 5 (331 Великобритания (43) Опубликовано 25,11,78,Бюллетень 43 (45) Дата опубликования описания 30,11,78Иностранцы Грэхэм Джон Дьюрант и Чарон Робин Ганеллин(72) Авторы изобретения Иностранная фирма"Смит Клайн энд френч Лабораториз Лимитед(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОБИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ5 Предлагается способ получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в медицине,Известна реакция взаимодействия производных иэотиомочевины с аминами, про текаюшая при комнатной температуре 5 или при нагревании 1.не-р=-1 нее,мн НУ КсК где В, и В представляют собой низшие алкиленовые группы, так что или В являетс (СНа)я а В яляес-с -н 2 Сй;СНСн,или В, и Ве оба выбирают из-2-С- и -Ий-С -2С 1 Ю.Б заключается в том, что соединение обшейформулы Белью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения новых гетероциклических соединений с ценной фармакологической активностью.Предлагаемый способ получения гетероциклических соединений обшей формулы 2 е 2 7=7НИ МНъ, г н,1 - 7=- - 0 н,8 и рыф3 А илиН,1-7= К Я 1 ФЯПгде Ви В имеют укаэанные значения;Д является низшим алкилом, подвергают обычно при нагревании взаимодействию с соответствующим амином обшей формулы-атип 1- Н-(4-метип-имидазопидмьтидтио) пропид гуанидина.А, Раствор 14,8 г хпоргидрата 4-оксиметип-метипимидазопа и 12,8 гхпоргидрата 2-меркаптодропипамина в 33100 мп 48% ной водной бромистоводородной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным хододидьникомв течение 6 ч, концентрируют и перекристадпизовывают из смеси атанода и эфира 26ддя попучения 30,0 г двойного бромгидрата 2-(4-метип-имидазодипметиптио)опропипамина, т. пп. 177-178 С,Б. Раствор 2,29 г И -2-(5-метид-ими дазодипметидтио) атид тиомоче вины Ии 1,56 г йодистого метила в 5 мп метанопа выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч, подучая при атоь2,3 г 8 -метил- И -2-(5-метип-имидааодидметидтио) этид 1 тиурониййодида, 36т. пп. 128-131 С Иодид превращают всоответствующий суд ьфат ионным обменом на ионообменной смоле 1 К А 401в судьфатной форме.6В. Раствор 4,0 г 2-(4-метид-имидазодипметидтио)пропипамина (из дигидробромида) и 3,35 г-метил- М-)2-(4-метид-имидазодид)метидтиоатид-тиуронийсупьфата в 2 5 мп воды 4 анагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч.Концентрированием, за которым сдедуеточистка на ионообменной смоле Й 50(Н )с адюированием 0,02 н соляной кисло Ютой обработкой гидроокисью натния ипикропоновой кислотой получают 1,75 гтройного пикродоната И -2-(4-метип-имидазопипметиптио)пропип) гуанидина,т. пп, 173-175 С, из водного диметип- йоформа мида.Найдено,%: С 46,9; Н 4,5; И 21,9;65,1,8,60 ( 2,0 протона на интегральной кривой, вычислено ддя 2,0 протонов),3,94 (4,4 протона на интегральной кривой,. вычислено для 4, О протонов),имидазод - 2 Н; синглет,имидазоп - СН; сингдет,СН И 5 3 С., И й 0Вычислено,%: С 47,1; Н 4,4; И 227, 5 5,5. Тройной пикропонат суспендируют вводном атаноие и обрабатывают солянойкислотой до образования соответствующей тройной хпористоводородной соли.Найдено%:, СЯ 22, 1;СН,И,Ь, ЗИСЕ.оРычисдено%: С 6 21,7,П р и м е р 2. Тройной хпоргидратИ, И -бис- ( 4 мет ип-имидазодипметиптио)пропидгуанндина.А. Раствор 13,0 г 2-(4-метид-имидазопидметиптио) пропиламина (из дигидробромида) в 50 мд атанопа охлаждаютодо О С и перемешивают во время постепенного прикапы вания 3, 7 8 г бензоидиминодихдорметана, Поспе прикапывания реакционную смесь оставпяют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч инагревают на паровой бане в течение30 мин. Затем смесь сливают в водуи фильтрацией удадяют нерастворившеесявещество, рН фипьтрата доводят до 9.Подученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с окисью апюминия, за которой следует хроматографическая очистка на колонке с сидикагепем(хдороформметанод) и получают И -бензоил- Й, И -бис- (4-метил-имидазопипметидтио) пропип-гуанидин.Б, 3,2 г бензоидьного соединения гиьродизуют в 40 мд концентрированной сопяной кислоты при температуре паровойбани в течение 5 ч. После охлаждения,разбавления водой и акстракции афиромддя удапения бенэойной кисдоты продукточищают так же, как и в примере 1, иконцентрируют до подучения 1 35 г пикоропоната т. пд. 230 С (разпагается ),Пикродонат растворяот в водном метаноле, очищают ионообменной смолой 1 Ц А 401 (СЕ ) и подкиспяют соляной кисдотой чтобы получить тройной хлоргидрат И,И-бис-(4-метид-имидаэопипметидтио)пропид)гуанидина,ЯМР-спектр раствора в й О снятг при 100 мгц и содержит следующие химические сдвиги;l а 1 -У= - СИ 2 бВРИ 2 Составитель Г. МосинаТехред 3. Фанта Корректор Н. Ковалева Редактор О. Куэненова Заказ 6629/3 Тираж 517 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП фПатент", г. Ужгород, уп, Проектная, 4 СН 3формула изобретенияСпособ получения гетероциклическнхсоединений обшей формулы где В и В представляют собой низшие апкипеновые группы, так что или В является (СН )я, а В являетсяСн,1-ЕН 2-1 К- и -ЮЫ-Н, -СНиди В и В оба чыбнрают из -СН 2-ЮН- и -ВНН - .2ЮН СН о т л и ч а ю ш и й с я тем, что содинение обшей формулы.А является низшим алкином,щ подвергают взаимодействию с соответствуюшнм амином обшей формулыгде В и В имеют укаэанные значения.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе;33 1, Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.,1968, с, 512.