Способ получения замещенных бигуанидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ щ 535903 Союз Советских Социалистических Республик(51) осударственный комите Совета Министров СС по делам изобретени 47.495.9.0088.8) ллетень42(53) открытн Дата опубликования описания 22.04,7(72) Авторы изобретени Иностранцы Ханнс Аренс(ФРГ) Иностранная фирма Шеринг АГХельмут Бире, Э лаф Логе оз 1) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АНИД а Ст - Св, циклоалкиормулы в, арил, аралки относится к способу получещенных бигуанидов, которые логически активными свойстобы получения различных за индов, например И - бутилрговое название биформин), лбигуанид (фенформин) или гуанид (метформин), которые и лечении диабета 1. 10новых замещенных бигуанисвойствами не теряет своего теоретического значения.ретению на основе общеизвеинтезированы новые замещен общей формулы 1 или нен ная углев ыщенная ветвленн или их к ескими и сыщен- одородили нея угле- слотнои оргаодеиствием тиоС - 1 НЮН С - ЖН -11У - Вз М - С -1 о ли насыщенная пряглеводородная груп 1 - ненас или разве щеннаяленная Изобретение ния новых заме обладают физио вами. Известны снос мещенных бигуа бигуанида (то или 1 - фенэти 1,1 - диметилби используются пр Однако синтез дов с лучшими практического и Согласно изоб стного метода с ные бигуанидов(31) Р 2117015.0 (33) ФРГОпубликовано 15.11.76. Бю и - целое число 1 или 2.Х - водород, галоген.Кг - водород, насыщенная ная, прямая или разветвлен ная группа Сз - Св, Йз - нас насыщенная, прямая или ра водородная группа Сз - Св, аддитивные соли с неорганич ническими кислотами.Способ осуществляют взаи мочевины или изотиомочевинили1згзгде Кь К 2, Ке - имеют указанные значения, с гуанидином или его солью.Процесс взаимодействия соединений формулы 11 осуществляют в присутствии скелетного никеля, окиси свинца или ртути, а соединений формулы 111 в присутствии третичного амина.Целевые соединения выделяются в виде моно- или дисолей с минеральными кислотами, а свободные основания могут выделяться из солей с помощью сильных оснований или, в желаемом случае, с помощью кислоты переводиться в другую соль.Процесс целесообразно осуществлять в среде растворителя, в качестве которого используют: спирты, например метанол, этанол, и-пропанол, изопропанол или этиленгликоль; циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан; углеводороды, например нитробензол или анизол, а также вода, диметилформамид, диметилсульфоксид, или их смеси.Продолжительность реакции зависит от температуры реакции, которую можно широко варьировать, Например, процесс можно вести как при комнатной температуре, так и при температурах 30 - 180 С.Взаимодействие гуанидина с изотиомочевиной целесообразно вести при 100 в 1 С. В качестве третичных аминов могут быть использованы триэтиламин, азибициклононан, пиридин, хинолин и т. п.Для солеобразования можно применять не вызывающие физиологических опасений неорганические или органические кислоты, как например соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная метансульфокислота, и - толуолсульфокислота, нафталин - 1,5 - дисульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и никотиновая кислоты.П р и м е р 1. 1,2 - диизопропилбуигуанидгидробромид.22,9 г (240 ммолей) гуанидингидрохлорида в 240 мл абсолютного этанола подают в раствор 5,52 г (240 ммолей) натрия в 240 мл абсолютного этанола. Выделяющийся хлорид натрия отделяют на центрифуге, раствор гуанидина декантируют и при перемешивании смешивают с 38,4 г (240 ммолей) диизопропилтиомочевины и 110 г (500 ммолей) желтой окиси ртути. Перемешивают в течение 60 ч, фильтруют, смешивают с 64%-ной бромистоводородной кислотой до рН 4 и концентрируют при 35 С до объема около 150 мл. Кристаллический сырой продукт промывает холодным этанолом и один раз перекристаллизовывают из горячего этанола.Выход 17,6 г (28% от теоретического).Т. пл, 247 - 248 С. П р им е р 2. 1,2 - диэтилбигуанидгидробромид.Соединение получают аналогично примеру1 с диэтилтиомочевиной.5 Выход 32% от теоретического,Т. пл. 204 С (из этанола),Прим ер 3. 1,2 - Ди - и - бутилбигуанидгидрохлорид.1,88 г (10 ммолей) 1,2 - ди - и - бутилтио 10 мочевины растворяют в 10 мл абсолютногоэтанола и нагревают в течение 12 ч до 90 С вавтоклаве с избытком (4,7 г) метилхлорида.Раствор после охлаждения упаривают до сухого остатка и образующийся 1,2 - ди - и 15 бутилметилизотиомочевинагидрохлорид смешивают с 0,95 г (10 ммолей) гаунидингидрохлорида и 20 мл триэтиламина и при 120 Снагревают в автоклаве в течение 6 ч, Сыройпродукт упаривают до сухого остатка и твер 20 дый остаток перемешивают трижды, каждыйраз с 20 мл осушенного хлороформа. Хлороформные экстракты упаривают и твердый ос.таток перекристаллизовывают из ацетонитрила, Выход 1,13 г (45% от теоретического).25 Т. пл. 131 - 132 С.Формула изобретенияСпособ получения замещенных бигуанидовобщей формулы30Л - 1 - С - 1 Я - С - 1 Нй 1 - Вгде К - насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа С - Се, циклоалкил Сз - Се арил, аралкил формулы40и - целое число, 1 или 2;45 Х - водород, галоген;К - водород, насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная группа С - Се,Ке - насыщенная или ненасыщенная,прямая или разветвленная углеводороднаягруппа С - Се, или циклоалкильная группаС, - С или их кислотно-аддитивных солей снеорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что тиомочевинуили изотиомочевину общей формулыр -И-б-МН з1601-н.535903 Составитель Г. Андион Корректор Е. Хмелева Техред Е. Петрова Редактор Л. Емельянова Заказ 439/3 Изд. Ио 218 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 где К Кз и Йз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гуанидином или его солью в присутствии скелетного никеля, окиси свинца или окиси ртути для соединений формулы 11 или третичного амина для соед 1 инений формулы 111 с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания нчи соли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:5 1. Патент СССР Мю 382280, кл. С 07 с129/12, 1969