Способ получения триацетильного производного спирамицина i

. гс- ;-; п 1) 440844 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических) Приорите Государственный комитет овета Министров СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения ИностранцыПредомм и Серж (Франция) Ж Челыч 71) Заявитель Иностранная фирмаРона-Пуленк А. О.(Франция) 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЦЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО СПИРАМИЦИНА 1 триацетильногозаключаюн 1 подвергают 5 гидридом в теРеакционную ом, доводят рНцелевого прот его из петро е изо- енной лучениповышью.тся тем, что 15в течениеазова вшеесяагревают вения одной 20 оответствует следующими порошок оС, Д 20 анализ, %. 1 ч 2,6 - 2,65;ре этаноланм (Е 1 см цин 61) Зависимый от патента Изобретение относится к производстантибиотиков,Известен способ полученияпроизводного спирамицинащийся в том, что спирамицивзаимодействию с уксусным анчение 24 час без нагревания.смесь выливают в воду со льддо 8,0, отфильтровывают осадодукта и перекристаллизовываюлейного эфира.Целью изобретения является померного продукта, обладающегопротивобактериальной активност11 оставленная цель достигаеацетилирование осуществляют5 - 70 час при 50 - 150 С, а обртетраацетильное производное нводно-метанольной среде до удалацетильной группы.Триацетиловый спирамицин 1 сформуле СвНв 201 вХ 2 и обладаетфизико-химическими свойствамикремового цвета, т, пл. 156 в 197 (с= 1, этанол); элементарныйС 60,0 - 60,5; Н 8,2 - 8,4; О 28,3;СН,СО 12,5 - 12,9,УФ-спектр (определен в раствомаксимальная абсорбция при 230 80). ИК-спектр (определен в таблетках в соетании с КВг) приведен на чертеже. П р и м е р 1, Приготовление тетраацетилового спирамицина 1.Раствор 1000 г спирамицина 1 выдерживают при 100 С в течение 24 час в 5400 г ацетилирующей смеси, полученной путем перемешивания 4752 г пиридина и 648 г уксусного ангидрида. После охлаждения реакционную смесь выливают на 10 кг ледяной воды, доводят значение рН раствора до 7,5 путем прибавления 800 см 10 н. едкого натра и экстрагируют хлороформом сначала по 2 л, а затем по 1 л. Хлороформные растворы сливают вместе и промывают 4 раза водой (по 4 л каждый раз), затем фильтруют и выпаривают досуха. Остаток высушивают при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), затем вновь растворяют в 30 л циклогексана. Полученный раствор фильтруют при 28 С, затем выпаривают досуха. Твердьш остаток высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст,). Получают 1150 г тетрацетилового спирамицина 1, имеющего титр 1185 едмг, т. пл.148 в 1 С; й в 1 (С=2, этанол);СНзСО 1/О /о. иготовление триацетилового спирам440844 Активность относительно пневмококка (начало Тиль) стрептококка (начало Диг 7) число мышей,оставшихся в живых на восьмой день (из десяти) число мышей, оставшихся в живых на восьмой день (нз десяти) число мышей,оставшихся в живых на восьмой день10 ьо прнвведениичерез рот,мг(кг Щ, прнвведениичерез рот,мг(кг Щ, при введении через рот,мг(кг доза,мг(кг(сутки доза,мг(кг(сутки доза, мг(кг( сутки 100 50 25 105 10 10 10 7 0 250 100 50 25 10 10 10 10 1 0 500 250 100 50 25 10 10 3 0 0 17 140 Кипятят с обратным холодильником в течение 24 час 100 г тетраацетилового спирамицина 1, полученного описанным способом, в 9000 см смеси, состоящей из 7200 см метанола и 1800 см воды. После охлаждения добавляют 10 л воды и экстрагируют хлористым метиленом по 4 л. После осветления жидкости ставят на испарение хлористый метилен и высушивают остаточный продукт под пониженным давлением (1 мм рт. ст.) при 60 С до постоянного веса. Получают 705 г триацетилового спирамицина 1, имеющего титр 1670 ед/мг; т. пл, 148 - 150 С; с 1 86 С (С=2, этанол), СНзСО 12,6%. П р и м е р 2. Очистка триацетилового спирамицина 1 кристаллизацией.27,5 г полученного в примере 1 триацетилового спирамицина 1 растворяют в 50 см диизопропилового эфира. Образовавшийся раствор кристаллизуют в ледяной бане при встряхивании в течение 24 час. Кристаллический продукт разделяют фильтрованием, промывают три раза (по 10 см) диизопропиловым эфиром и высушивают при температуре 40 С и пониженном давлении (2 мм рт. ст.) в течение 12 час.Получают 13,5 г кристаллов триацетилового спирамицина 1, т. пл. 150 - 152 С. П р и м е р 3. Очистка триацетилового спирамицина 1 распределением против течения.44,5 г триацетиловото спирамицина 1, полученного по примеру 1, очищают распределением против течения между разделенными фазами смеси: бензол+ циклотексан+метанол+вода (45: 55: 80: 20 по объему), устраивая 300 переносов в аппарате Крейга, где фракции имеют объем 50 см. Триацетиловый спирамицин 1 в таком случае находится во фракциях 140 - 210 (коэффициент распределения 1,38).Содержимое фракций 164 - 196 собирают, концентрируют до 200 см при температуре стафнлококка (начало Смита) Предмет изобретения Способ получения триацетильного произ. водного спирамицина 1 путем обработки спирамицина 1 уксусным ангидридом, выделения и очистки целевото продукта, о тл и ч а ю 25 С и пониженном давлении. Полученный водный концентрат экстрагируют при значении рН 8,5 два раза в одном объеме бензола, Собранные бензольные экстракты про мывают 20% (от их объема) воды, высушивают на безводном сульфате натрия и концентрируют досуха при температуре 30 С и пониженном давлении (3 мм рт. ст,), Таким образом получают 15,6 г очищенного триаце тилового спирамицина 1, дф - 89,2 (С=1,этанол), титр равен 2300 ед/мг. 6,4 г этого продукта, растворяют в горячемвиде в 140 см диизопропилового эфира. По лученный раствор фильтруют и концентрируют до 50 см под пониженным давлением.Охлаждением в ледяной бане и взбалтыванием в течение 2 час получают бесцветные иголки, которые разделяют фильтрованием, 20 промывают в 5 ом диизопропилового эфираи высушивают при температуре 40 С и пониженном давлении (3 мм рт. ст.) в течение 12 час. Получают 5,25 г кристаллического триацетилового спирамицина 1 с титром 25 2300 ед/мт, т. пл. 150 - 152 С.3,75 г этого кристаллического триацетилового спирамицина 1 вновь растворяют в горячем виде в 150 см диизопропилового эфира и полученный раствор фильтруют, затем кон- ЗО центрируют до 45 см при пониженном давлении. Кристаллизуя в холодной бане, получают 2,5 г рекристаллического триацетилового спирамицина 1 с титром 2300 ед/мг, т. пл, 156 - 157 С Й" 97 (С 1 этанол).35 Полученный предлагаемым способом триацетилспирамицин 1 является изомером, в котором гидроксильный радикал микаминозы замещается ацетоксильным радикалом, а один 40 из ацетоксилов микарозы замещается гидроксилом, он обладает повышенной противобактериальной активностью.Противобактериальная активность триацетилспирамицина 1 приведена в таблице. щ и й с я тем, что, с целью получения изомерного продукта с повышенной противобактериальной активностью, ацетилирование осуществляют в течение 5 - 70 час при 50 в 1 С, 45 а образовавшееся тетраацетильное производное нагревают в водно-метанольной среде,4408447 Я .9 Ю Ч 1 Ц 1618 И 25 мпСоставитель Т. Головина Редактор О. Кузнецова Техред Т. Миронова Корректор Н, Учакина Заказ 160 15 Изд.174 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и откргягий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2