439087

Государствеиьв комитет Совета е 1 истрое СССР(088.8) ло делам иаооретенй и открьпий(72) Автор изобретения Иностранец Барии Джон Магерлейн(США) Иностранная фирма Апджон Компан(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙО - ,.=Огр110," "-(11)з112ОВ 10 15 СООН (1) НО Изобретение относится к способу получения новых оптически активньх соединений, являющихся аналогамн известного простагландина Гт, (РСт Рт,) и обладающих высокой физиологической активностью.Известен способ получения мстилового эфира дигидропростагландина Гт(РЯ Гт), заключающийся в том, что простагландин Е подвергают катялитичсскому гидрировяпию с последующим восстановлением 11-кстогрунпы.с помощью боргидрида натрия. Недостатком тако о способа является использование в качестве исходного продукта простагланднна Е который является ценным медицинским препаратом.Кроме того, известным способом получают произ 13 одньс другой группы ростаглапдипов (РС Гтт).Предлагается способ получения оптически активных соединений обшей фо 1 тмулы где Й и К 2 - водород, мстил или этил прн условии, что по меньшей мере один пз символов К и Ке не обозначает водород,или рацематов этой структурной формулы, 5 заключающийся в том, что в оптически активном или рацсмичсском сосдинсшш обцс формулы где й и й, имеют вышеуказанные значения;Йз - водород или тетрягидропиранил, восстанавливают лактоновуо оксогрупп вгидроксильную группу, образующееся сосд 1- пение ялкилируют по Виттигу соединениемобщей формулыНа 1 - (СН 2)4 - СООН (111)где На 1 - бром илп хлор, и полученное сос динение или выделяют, плн тетрягидропирянилокспгруппы омыляют в чдрокснльныс группы в случае, если Тз имеет ппос зпяч,ние, чем водород.Соединения формулы 1 можно получить также в виде фармакологически приемлемых солей щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, алюминия, аминов, в частности метиламина, четвертичных солей аммония, например тетраметиламмония.Лактон формулы 11 восстанавливают известным методом, применяемым для восстановления циклического карбонила производных простановой кислоты, используя для этого любой восстановитель, не реагирующий с С - С-связью или сложноэфирными группами, предпочтительно (три-трет-бутокси)-алюминийгидрид, боргидриды металлов. Смеси а- и р-оксиизомеров продуктов восстановления разделяют известным способом, предпочтительно распределительной хроматографией, препаративной тонкослойной хроматографией и противоточным распределением. Лактон восстанавливают в лактол при охлаждении диизобутилалюминийгидридом.Алкилирование лактола осуществляют при -25 С с помощью реактива Виттига, полученного из 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида и натрийдиметилсульфинилкарбанида.Если используемый реактив Виттига представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, например Вг(С,Н,),Р (СН,)СООТГ,где К 4 - алкил с 1 - 8 атомами углерода, то соединение формулы 1 можно получить в виде соответствующего сложного эфира. Соединения формулы 1 можно также превратить в сложные эфиры известным способом, например с помощью диазоалкана,Предлагаемый способ позволяет получать как оптически активные, так и рацемические соединения. Оптически активные промежуточные продукты дают оптически активные соединения, а рацемические промежуточные продукты - соответствующие рацематы, Рацемические,продукты разделяют на оптически активные соединения известным способом, Например, свободную кислоту формулы 1 разделяют путем взаимодействия этой кислоты с оптически активным основанием, например с бруцином или стрихнином, образовавшуюся смесь двух диастереоизомеров разделяют известным способом, например фракционной кристаллизацией, получая отдельные диастсреоизомерные сали.Оптически активную кислоту формулы 1 получают затем обработкой соли кислотой,ИК-спектры целевых продуктов получают с помощью ИК-спектрометра Перкин-Эльмера модели 421 (за исключением оговорок применяют неразбавленные пробы), ЯМР-спектры - с помощью опектрофотометра типа Чагап Ав растворах дейтерохлороформа с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, а данные масс-спектров - с помощью масс-спектрометра модели 21 - 110 В с 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 05 высокой разрешающей способностью фирмыСопзоЫа 1 ед ЕеИгог 1 упапис Согрога 11 оп.П р и м ер 1. у-Лактон За,5 а-диоксиР- (Заокси,4-диметил-транс-октенил) - 1 а-циклопентануксусной кислоты,Раствор 1,4 г оптически активного диолаформулы П, 4,3 мл дигидропирана и 0,023 гп-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл дихлорметана размешивают 30 мин при температуре -25 С. Образовавшийся раствор промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют в вакууме, получая 3 г соответствующего оптически активного тетрагидропиранильного соединения формулы 11.П р и м е р 2. 3,3-Бис-(тетрагидропираниловый эфир) у-лактола За,5 а-диоксиР- (Заокси,4-диметил - раис - 1- октенил) - 1 а-циклопентанацетальдегида.2,5 мл диизобутилалюминийгидрида в16 мл толуола прикапывают в перемешиваемый раствор 3 г оптически активного тетрагидропиранилового эфира, полученного в примере 1, в 25 мл толуола, охлажденого до- 70 С, после чего смесь, перемешивают при- 70 С еще 30 мин, а затем осторожно дооавляют раствор 9 мл тетрагидрофурана в 4,6 млводы, Смесь фильтруют, фильтрат промываютрассолом, высушивают и концентрируют. Получают 2,8 г смеси а- и р-оксиизомеров соответствующего оптически активного целевого соединения - у-лактола. В ИК-спектреэтого лактола отсутствует полоса поглощения, характерная для лактона.П р и м е р 3. 11,15-Бис-(тетратидропирани.ловый) эфир 16,16-диметил-РЙ Рг,.10,5 г 4- карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида вводят в раствор натрийдиметилсульфинилкарбанида, полученного из гидрида натрия (60%, 2,0 г) и 50 мл диметилсульфоксида, и смесь перемешивают 20 мин притемпературе -25 С. Затем в этот реактивприкапывают раствор 2,8 г оптически активного лактола, полученный в примере 2, в90 мл диметилсульфоксида, Смесь перемешивают 2 час при температуре 25 С, послечего разбавляют 30 мл бензола. Далее добавляют по каплям раствор 64 г бисульфатанатрия в 30 мл воды при охлаждении и перемешивании. Затем органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качествеэлюента смесь хлороформ - метанол (10: 1).Получают 1,6 г соответствующего оптичеокиактивного 11,15-бис-(тетрагидропиранилового) эфира формулы 1,П р и м е р 4. 16,16-Диметил РС Р 2 формулы 1 (где К и К - мстил).К раствору 0,8 г эфира, полученного в примере 3, в 5,6 мл тетрагидрофурана приливают18,6 мл 67%-ной водной уксусной кислоты исмесь нагревают 2 час до температуры 55 С,а затем концентрируют в вакууме (ниже 1 ммрт. ст). Остаточек растворяют в бензоле и хро439087 10 Предмет изобретения Способ получения оптически активных соединений оощей формулы 20 где На 1 - бром или хлор, и полученное соединение или выделяют, или тетрагидропирагде К, и К, - водород, мегил нли этил при нилоксигруппы омыляют в гидроксильные условии, что по меньшей мере один из симво- группы в случае, если К, имеет иное значелов К, и К, не обозначает водород, 25 ние, чем водород. Составитель В. Пастухова Техред 3. Тараненко Корректор Н, Лебедева Редактор 3. Горбунова Заказ 994 Изд.749 Тираж 506 Подписное 1111 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргятий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 45Типография, пр, Сапунова, 2 матографир ют на силика геле (элюент - смесь хлороформ - метанол, 4:1). Фракции, содержащие по,данным тонкослойной хроматографии требуемый продукт, объединяют и концентрируют, получая при этом 0,34 г соответствующего оптически активного соединения формулы 1. Масс-спектр триметилсилильного производного М+ - СНз, 655.4047. в йпй н.пгОН или рацематов этой структурной формулы,отличающийся тем, что в оптически активном или рацемичеоком соединении общей формулы5 0 --- 0КгОР,где К 1 и К, имеют вышеуказанные значения; Кз - водород или тетрагидропиранил,восстанавливают лактоновую оксогруппу в гидроксильную группу, образующееся соединение алкилируют по Виттигу соединением общей формулыНа 1 - (СН,), - СООН