378005

р Д О П И- А НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 378005 Союз СоветсккнСоциалистическихРеспублио И ПАТЕНТУ Зависимый от патентаКл С 074 7/00С 07 д 65/00 С 07 с 63/54 9139/1636483/ 4.Ч 1.1970 ( аявлен /23-4) итет 18.Ч 11.1969,6924537, Франция Государственный комет Совета Министров ГСО па делам изобретениЯн открытий уД К 547.812,07.547.818, .1.07 (088,8) етень112,11.1974 Опубликовано 17.1 Ч.1973. Бю Дата опубликования описания Авторыизобретен ИностранцыАндрэ Аллэ и Жак Д(Франция) юбб Заявител ЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ ПРОИЗВОД КИСЛОТЬ ПОСОБ ПОЛУ 2 Описывают способ получе ормулы 1, заключающийся в ый алкиловый эфир соединен улы 11 я соединений ом, что сложя общей форИзобретение относится к области получения новых производных фенилуксусной кислоты общей формулы 1-СН-СОО 1 СНг - С 10 где Х и На име обрабатывают щ как гидрид, амид безводной среде дом лития в смес 15 тилфосфортриами тем галоидным с К имеет указанн хлора, брома йодистым алкило 20 эфир кислоты фоют указанны елочным ос или диалки предпочтите и растворит да и тетра оединением ое выше зн или йода,м, и пол рмулысеры;твленный алкильащий от 1 до 4 или фтора, а ов этих кислот енными фармаПредлагаемые соединения являются новыми и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов,Известен способ получения галоидпроизводных фенилуксусной кислоты взаимодействием галоидзамещенного бензилгалогенида с цианидом шелочного металла и последующим гидролизом полученного нитрила до галоидзамещенной фенилуксусной кислоты,Однако сведения о получении производных фенилуксусной кислоты указанной выше формулы 1, в литературе отсутствуют,ОН где Х, К и На имеют указанные выше значения, который омыляют обычным способом, например действием едкого патра или едкого 30 кали в водоспиртовой среде. где Х - атом кислорода или К - линейный или разве ный радикал, содеря атомов углерода; На 1 - атом хлора, брома также сложных эфи или их солей, обладающих кологическими свойствами.е выше значения, нованием, таким оамид металла, в льно диэтиламиелей из гексамегидрофурана, заформулы Кт, где ачение, у - атом предпочтительно чают алкиловыйсостоящую 48 481,85,Полученные производные фенилуксусной кислоты при необходимости могут быть переведены в соответствующие соли известным способом, например обработкой минеральным основанием - едким натром или кали или органическим основанием - триэтиламином, или в сложные эфиры - обработкой диазометаном.Целевые продукты получают также в виде рацемата или оптически активного антипода. П р и м е р 1. а-Метил-(4-тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота. Фаза А,Охлаждают до - 40 С смесь,из, смз:ГексаметилфосфортриамидТетрагидрофуранБезводный диэтиламин и вводят при перемешивании 11,7 см раствора бутилата лития в гексане, имеющего титр 9,8 г/100 смЗаново охлаждают до - 40 С, быстро вводят раствор 4,8 г метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, а затем, после того как температура реакционной смеси доведена до - 40 С, вводят 3,6 см йодистого метила, Перемешивают в течение 10 мин при - 40 С, а затем дают температуре подняться до +15 С в течение 1 час. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирный слой, прибавляют к нему хлористый метилен и сушат. Отгоняют растворители в вакууме и получают в сыром виде метиловый эфир а-метил-(4-тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты.Аналогичным способом, исходя из: метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил) -3-бромфенилуксусной кислоты, получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил- (4-тетрагидропиранил) - 3 - бромфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4- (4-тетрагидротиапиранил) - 3 - хлорфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-(4-тетрагидротиапиранил) -3-хлорфенилуксусной кислоты, из метилового эфира 4- (4-тетрагидропиранил)-3-фторфенилуксусной кислоты получают действием йодистого метила метиловый эфир а-метил-(4-тетрагидропиранил) - 3 - фторфенилуксусной кислоты.Исходные метиловые сложные эфиры получают, обрабатывая соответствующие фенилуксусные кислоты раствором диазометана в хлористом метилене. Выход метиловых сложных эфиров практически количественный,Фаза Б,Нагревают в течение 1 час с обратным холодильником смесь, состоящую из сырого метилового эфира а-метил- (4-тетрагидропиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты, по 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лученного в фазе А, 50 см этанола и 5 см раствора едкого кали при 48 Бе.Охлаждают до +20 С, выйаривают досуха в вакууме, растворяют полученный остаток в 100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят фильтрат до рН 1 медленным прибавлением при перемешивании и при 20 С, 5 см концентрированной соляной кислоты. Затем экстрагируют осажденный продукт изопропиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции эфирный слой и сушат, Отгоняют в вакууме растворитель и получают а-метил- (4-тетрагидропиранил)- 3-хлорфенилуксусную кислоту, уже полученную другими способами в предыдущих примерах.Эта кислота может быть очищена перекристаллизацией в 10 см" изопропилового эфира. Кислота выделяется в виде бесцветны кристаллов, т. пл. 121 С.Аналогичным образом омылением их соответствующих метиловых эфиров, полученных в фазе А, получают;а-метил-(4-тетрагидропиранил) -3 - бромфенилуксусную кислоту,а-метил - 4 - (4-тетрагидротиапиранил)-3- хлорфенилуксусную кислоту,а-метил - 4-(4-тетрагидропиранил)-3-фторфенилуксусную кислоту. П р и м е р 2. а-Этил-(4-тетрагидропиранил) -3-хлорфенилуксусная кислота.Смешивают 54 см тетрагидрофурана, 54 см гексаметилфосфоротриамида и 2,1 см диэтиламина, охлаждают до - 40 С и прибавляют раствор 14,5 см бутилата лития в гексане, имеющего титр 9,8 г на 100 см, затем прибавляют раствор 5,4 г метилового эфира 4-(4-тетрагидропиранил) - 3-хлорфенилуксусной кислоты в 20 см тетрагидрофурана, затем 3,6 см йодистого этила, перемешивают в течение 10 мин, дают температуре реакционной смеси дойти до комнатной и выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 59 см этанола, прибавляют 5,9 см раствора едкого кали, нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, доводят до комнатной температуры и выпаривают досуха в вакууме, Растворяют остаток в 100 см воды, обрабатывают активированным углем, фильтруют, доводят раствор до рН 1 прибавлением 6 см концентрированной соляной кислоты, при перемешивании и не превышая 25 С; экстрагируют изопропиловым эфиром, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым натрием и выпаривают досуха в вакууме. Получают 7,5 г сырой кислоты, которую очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью бензола - этилового эфира уксусной кислоты, уксусной кислотой (49: 49: 2) и перекристаллизовывают в изопропиловом эфире; получают 2,15 г а-этил-(4-тетрагидро378005 10 СН 2 - СООН Предмет изобретения На 1В1СН - СООН25 Составитель Т, Титова Техред 3, Тараненко Редактор Л, Новожилова Корректор В, Брыксина Заказ 3318/2 Изд.1966 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 пиранил)-3-хлорфенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, хлористом метилене и 2 . едком натре, нерастворимых в воде, плавящихся при 129 С.Найдено, %: С 64,0; Н 6,7; С 1 12,7.С 15 Н 19 С 103,Вычислено, %: С 63,71; Н 6,77; С 1 12,54.Мол. вес 282,76. И.К,-спектр (хлороформ) обнаруживает присутствие циклического С - О - С; ароматического соединения при 1608 см -и карбонила при 1718 и 1686 см-. Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы 1 гогде Х - атом кислорода или серы; Я - линейный или разветленный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; На 1 - атом хлора, брома или фтора, а также,сложных эфиров этих кислот или их солей, отличающийся тем, что сложный алкиловый эфир соединения общей формулы П1 а 1 где Х и На 1 имеют указанные выше значения, обрабатывают щелочным основанием, таким как гидрид, амид или диалкиламид металла, в безводной среде, затем галоидным соединением формулы ЯУ, где К имеет указанное выше значение, У - атом хлора, брома или йода, с последующим омылением полученного соединения и выделением целевого продукта в виде кислоты, соли или сложного эфира в виде рацемата или оптически активного антипода известным способом.