Способ получения 2-алкиламинометилен-3, 9-диоксопирроло(1, 2 а)индолов

) (11 А 07 С) 209/12, 48 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН(57) Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной и кардио- тонической активностью. Сущность изобретения; Продукт: 2-алкиламинометилен,9-диоксопирроло(1,2-а)индоловС 14 Н 12 Й 202, Б ф С 14 Н 128202 Выход 41%, т.пл. 270 - 272 С и С 17 Н 16 К 202, Бф С 17 Н 16 Й 202, выход 70%, т,пл. 234-235 С. Реагент 1: й-ацетил-пиперидинометилениндолинон. Реагент 2: диэтиловый ацеталь диметилформамида. Реагент 3: диэталовый ацеталь М-формилпиперидина. Условия реакции; избыток реагентов 2 и 3 при 95-120 С или в среде бензола и 1,5- кратного избытка реагента 3. 1 з.п.ф-лы, 1 табл. Известны методы синт а)индолов, которые отлич построения фрагментов один из методов синтеза долов основан на реакции разованием пиррольного Однако этим способом соединения с частично гид денсированным пирроль соединения, содержащие дизованные атомы углеро имеющие заместители в и Целью изобретения янового способа получения тилен,9-диоксопирроло( торый был бы доступны выходом давал возможнос киламинометиленпроизво(71) Центр по химии лекарственных средств (72) С.Ю.Рябова и В.Г.Граник(56) Т,Катесап, К.ТаКапазЫ. Яупйезз о 1 руггоо/1,2-а/1 пбоез апб ге 1 атеб зузйевз. - Нетегосусез, 1978, ч, 9, И 3, р.293-349.Вележева В.С., Севодин В.ПБару М,Б, Суворов Н,Н, Производные индола, 118, Синтез производных пирроло(1,2-а)индолов на основе 1-ацетилиндолинона, - ХГС, 1979, М 9, с.1228 - 1230.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЛКИЛАМИНОМЕТИЛЕН,9-ДИОКСОПИ РРОЛО(1,2- а)ИНДОЛОВ Изобретение относится к способу получения новых производных 3,9-диоксопирроло (1,2-а) индола общей формулы еза пирроло (1,2- аются порядком молекулы. Так, пирроло(1,2-а)инциклизации с обкольца.получают только рированным конным циклом, т.е.1,2,9 а-Зр -гибриз да и, кроме того, 1735285сохранением дикетонной структуры молекулы.Поставленная цель достигается способом получения 2-алкиламинометилен,9- диоксопирроло(1,2-а)индолов путем 5 взаимодействия И-ацетил-пиперидинометилениндолинона( ) с избытком диэтиловых ацеталей диметилформамидаили й-формилпиперидина (И) по схемеК(ЕЫ)г(НН АГИН20 где В = К 1-СНз(И); 25Я+ В 1=(СН 2)5 ЩУсловия эксперимента подбирались такие, при которых происходит самопроизвольное выпадение целевого продукта из реакционной массы, и дальнейшее выделе ние которого не представляет каких-либо затруднений (таблица). Температура реакции не должна превышать 120 С. Оптимальное температурой реакции является температура 100-120 С. При более низкой 35 температуре скорость процесса замедляется, появляется возможность протекания побочных процессов, о чем свидетельствуют данные ТСХ реакционных масс, а выход целевого продукта падает. 40П р и м е р 1, Получение 2-диметиламинометилен,9-диоксоп ирроло(1,2-а)индола (а).Раствор 4 (150 ммоль) М-ацетил-пиперидинометилениндолинав 10 мл (62,5 45 ммоль) диэтилового ацеталя диметилформамида (ДМФА) кипятят (115-120 С) 1 ч. При. этом из кипящей реакционной массы выпадает осадок, После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, 50 промывают метанолом и эфиром, Получают 1,7 г (41) 2-диметиламинометилен,9-диоксопирроло (1,2-а) индола в виде кристаллов желтого цвета, трудно растворимых в воде и спирте, т.пл. 270-2 С (из смеси мета нол-ДМФА). ИК-спектр, см: 1650, 1620. ПМР-спектр, (ДМСО- с 6), м,д.: 3,41 (6 Н,с,й(СНз)2); 7,40(1 Н, с, 1 - С Н);3. Получение 2-пиперидиноиоксопирроло(1,2-а)индола К суспензии 0,8 г (3 ммоль) М-ацетилпиперидинометилениндолинонав 1-2 млбензола прибавляют 0,84 г (4,5 ммоль) диэтилового ацеталя Й-формилпиперидина ивыдерживают на кипящей бане (95-100 С)2,5 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.Получают 0,57 г (63) 2-пиперидинометилен,9-диоксопирроло(1,2-а)индола, т, пл,234-5 С (из метанола). Температура плавле-,ния смешанной пробы веществ с образцом,полученным в примере 2, не показывает депрессии. ИК-, ПМР- и масс-спектры их идентичны.Полученные соединения (а) и (б) обладают антигипертензивной и кардиотонической активностью,Антигипертензивную активность соединений (а) и (б) изучали на наркотизированных норматензивных крысах привнутривенном введении и ненаркотизированных спонтанно гипертензивных (СГ)крысах при введении внутрь.У наркотизированных уретаном нормотензивных крыс обоего пола массов 250 -280 г артериальное давление (АД) 7,74(1 Н,с,СН); 7,12-7,20; 7,55 - 7,69 (4 Н,м,ароматические протоны),Найдено, о. С 69,7; Н 5,1; й 11,6; М+ 240; .С 14 Н 12 М 202Вычислено,о 6: С 70,0; Н 5, 0; й 11,7; М240,П р и м е р 2. Получение 2-пиперидинометилен,9-диоксопирроло(1,2-а)и ндал а(б),Раствор 0,8 г (3 ммоль) й-ацетил-пиперидинометилениндолинонав 2,5 мл (12,5ммоль) диэтилового ацеталя М-формил пиперидина выдерживают 30 мин при температуре 115 - 120 С, Затем охлаждают,выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.Получают 0,58 г (70 О) 2-пиперидинометилен,9-диоксопирроло(1,2-а)индола в виде кристаллов желтого цвета, труднорастворимых в воде и спирте, т.пл. 234 - 5 С1735285 регистрировали прямым методом в сонной артерии животных. Соединения вводили через венозный катетер в яремную вену в диапазоне доз 0,1 - 2,0 мг/кг.По результатам экспериментов заявляемые соединения в использованных дозах не оказывают влияния на АД у нормотензивных крыс.На ненаркотизированных СГ крысахлинии ОКагпо 1 о АоЫ изучали влияние (а) и (б) на АД при введении внутрь, Измерение АД производили методом непрямой регистрации в хвостовой артерии животных. Соединения вводили внутрь в дозах 25 и 50 мг/кг, Измерение АД проводили до введения соединений (исходный уровень) и через 1 - 4 ч после введения.Соединение (б) вызывает снижение АД у СГ крыс в дозе 25 мг/кг на 20 мм рт,ст. при продолжительности эффекта около 3 ч. При увеличении дозы до 50 мг/кг антигипертензивный эффект соединения (б) более выражен и составляет 30 - 35 мм рт,ст. Продолжительность действия - более 4 ч. Соединение (а) антигипертензивной активностью не обладает.Кардиотоническую активность соединений (а) и (б) изучали на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок,Соединение (а) в концентрациях 10и 10М/л вызывало зависимое от концентрации увеличение амплитуды сокращений в среднем соответственно на 18 и 1307 ь (средние данные 3 опытов),25 тил- вергаталем ипери 5 огичных условиях взятыи для известный кардиотонический илринон начинал оказывать пое инотропное действие, начиентрации 10 М/л (увеличение сокращений при концентрациях В аналсравненияпрепарат мложительноная с концамплитуды ися илпи- збыт 40 теи К,Рябоваентал ставитель хред М,Мо орректор О.Кравцов Редактор Л.Гратилло Подписноео изобретениям и открытиям5, Раушская наб 4/5 КНТ ССС ательскии ком оизводствен аказ 1789 Тираж ВНИИПИ Государственного комитета 113035, Москва, Ж10, 10 и 10 М/л составляло соответственно 9, 40 и 45 ф,).Таким образом по кардиотонической активности соединение (а) уступает милрино 5 ну, хотя по максимальной инотропнойэффективности оно превосходит последний,Соединение (б) кардиотонической активностью не обладает.10 Острую токсичность (а) и (б) определяли на мышах массой 18 - 20 г при введениивнутрь,установлено, что ЛДбо соединений превосходит 1000 мг/кг, что позволяет отнести15 их к малотоксичным веществам. Формула изобретения 1, Способ получения 2-алкиламиноме тилен,9-диоксопирроло(1,2-а)индолов общей формулы где а) В = В 1 - СНз;б) К+ К 1 - (СН 2)5о т л и ч а ю щ и й с я тем, что К-ацепиперидинометилениндолинонподют взаимодействию с диэтиловым ацедиметилформамида или ч-формилпдина, взятым в избытке, при 95-1202, Способ по п.1, о т л и ч а ю щм, что диэтиловый ацеталь И-формеридина используют в 1,5-кратноме и процесс ведут в среде бензола. Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101