Способ получения l-серина

СООЗ СОВЕТНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИН 35507 С 229/00 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ванне Ь-И 3-04 ономие из т рагмепта этог ование глициново ИНА к оксиак получе льзуется еи впитания.ощениеобразое для парантеральпогповышение выхода и упа. Получение включае медиЦельпроц1 ва ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР(56) Авторское свидетельство СССРР 1105490, кл. С 07 С 101/30, 1984Ве 1 о 1 соп,1.М., Руг 1 о М.С. е а 1.(541 СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ Ь-С (57) Изобретение относитс минокислотам, в частности нию Ь-серина, который исп в составе аминокислотных Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активного Ь-серина, используемого.в составе аминокислотных смесей в медицине для парентерального питания, асимметрическим синтезом исходя из хиральных комплексов глицина,Цель изобретения - увеличение выхода Ь-серина и упрощение процесса.П р и м е р 1. К 20 г (5,2 в 10 моль)/Ь-И-(М -бензилпролил)-аминобензофенона, растворенного в 50 мл метанола, добавляют 30,3 г (1,410 моль) Б 1(ИО) 6 Н О. Затем при перемешива-,елатного комплекса глицина с -бензплпропил) аминобензофенитратом никеля, его выделееакционной смеси, оксиметиликомплекса ормальдегидом, выделениеполученной смеси комплексов 1.-и Р- .серина и ее разделение. Выделение хелатного комплекса глпцина и смеси комплексов 1. - и П-серпна ведут осаждением изразбавленных водой растворов при соотношении реакционная смесь;вода 1:(20-25) на стадии вьделения комплекса глицина и 1:(26-31) на стадии выделения смеси комплексов серина, а отделение комплекса 1.-серина от комплекса П-серила ведут дробной кристаллизацией из ацетона, взятого. в массовом соотношении к смеси комплексов (0,8-1):1, Новый способ ( , прост, позволяет сократить продолжительность процесса и повысить выход. нии и температуре 40-50 С добавляют 19,5 г (2,6 ф 10 моль) глицина, предрительно растворенного в 50 мл 1,5 н, раствора метилата натрия. Реак ционную смесь перемешивают при 400 С и в токе аргона в течение 2-3 ч.оЗа ходом реакции следят методом тонкослойной хроматографии на пластинке силуфол в системе хлороформ:ацетон (5:1) йли хлороформ:этилацетат (3:1). После завершения реакпии смесь нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7 и добавляют 2400 мл воды (20-кратный избыток). Смесь оставляют на 5-6 чи. фильтруют. В фильтрате содержание комплекса глицина не превышает 1% (по спектрофотометрическим данным) от общего содержания. После сушки кристаллов получают 22,5 г комплекса глицина 87% от теории в расчете на Ь-И-(И -бензилпролил)аминобензофенон. 0,1 г комплекса используют для определения его чистоты. Спек-. тральные данные идентичны с данными по известному способу.Оставшиеся 22,4 г (4,5 10 моль)2 комплекса глицина растворяют в 30 мл метанола и при перемешивании в токе аргона добавляют 9,09 г (9 10 моль) триэтиламина и 1,35 г (4,5 10 моль) формальдегида в 20 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при 40- 50 С в течение 2-3 ч, За ходом реакции следят методом ТСХ, После завершения реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7 и добавляют 1920 мл воды (26-кратный избыток). Смесь оставляют в течение 5-6 ч, выпавшие кристаллы отделяют от водной фракции фильтрованием, Содержание комплексов Ь- и Р-серина в Фильтрате вместе не превышает 1,0% от их общего содержания (по спектрофотометрическимданным), что свидетельствует о количественном выходе ( 99%) на стадии осаждения комплексов серина. Полученную смесь комплексов серина в количестве 22,64 г и в соотношении Ь- и Р-, равном 95:5 соответственно, растворяют в 23 мл (18 г) ацетона (массовое соотношение ацетона и смеси комплексов составляет 0,8-1,0:1) при нагревании до 50-60 С и выперживают при комнатной температуре 30 мин. Выпавшие кристаллы комплекса Ь-серина отделяют от раствора фильтрованием, маточный раствор концентрируют под вакуумом примерно два раза и кристаллизуют комплекс Ь-серина повторно. Иаточный раствор после вторичной кристаллизации (Ь:Р"1:1) возвращают в исходную стадию получения комплексов серина.50 После сушки получают 20,4 г чистого комплекса Ь-серина, что соответствует выходу 86,8% на стадии синтеза от исходного содержания комплекса глицина без учета количества комплекса Ь-сарина в маточном растворе, Выход комплекса Ь-серина на стадии отделения Ь- и Р-форм составляет 94,7%, а содержание в нем комплекса Р-серина не превышает О, 1%.0,1 г полученного комплекса Ь-серина используют для определения чистоты. Спектральные данные идентичны известным данным. Оставшиеся 20;3 г (3,84 10 моль) комплекса Ь-серина растворяют в 30 мл этилового спирта и при перемешивании и температуре 40 С добавляют 25 мп 1 н. НС 1. Через 30 мин после исчезновения окраски реакционную смесь нейтрализуют аммиаком до рН 6-7 и экстрагируют исходное карбонильное . соединение хлороформом (выход98%) . Водный слой пропускают через колонку с катионитом КУх 8 в Н -форме, сорби+рованную аминокислоту алюируют 4%-ным раствором аммиака, элюат упаривают под вакуумом и кристаллизуют целевой продукт Ь-серин из водно-спиртового (1:1) раствора. Получают 3,85 г (3,6 10 моль) Ь-серина, что соответствует выходу 96,2% на стадии разложения комплекса и выделения Ь-серина и 72% к общему выходу от .тео-. ретически ожидаемого по расчету наРисходный Ь=2=М-(М -бензилпролил) аминобензофенон. Оптическая чистота полученного образца превышает 99,8% по данным ГБХ на хиральной фазе,удельное вращениесоответствует литературным данными. - +15,2 (С=5,1 н.НС 1).П р и м е р 2. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, с тем отличием, что после завершения реакции получения комплексов глицина и серинов на стадии их осаждения добавляют 300 и 2290 мл воды соответственно (25- и 31-кратный избыток), Выход комплекса Ь-серина при этом сохраняется прежним, содержание примесей также не возрастает,П р и м е р 3. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но после завершения реакции получения комплексов глицина и серинов на стадии их осаждения добавляют 2250 и 1800 мл воды соответственно (18,8- и 24,3- кратный избыток). Содержание комплексов глицина и серинов в фильтратах составляет соответственно 1,6 и 2,4% от их общего содержания.Таким образом, при использовании воды в объеме менее 20 (для комплекса глицина) .и 26 (для комплексов серина) по отношению к реакционным смесям на стадиях выделения комплексовформула изобретения Составитель Л.ИоффеТехред М,Дидык Корректор О.Ципле Редактор Е.Папп ев ЕЮ щ г Заказ 536 Тираж 336 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, 1 л. Гагарина, 101 55553происходит их неполное осаждение, вто.время как использование воды вобъемах более 2,5 и 3 1 связано с пе-,реработкой больших объемов, что невыгодно в условиях производства,П р и м е р 4. Процесс осушествляют аналогично примеру 1, но с темотличием, что после осаждения комплексов Ь- и Р-серина с целью их раз 10деления смесь растворяют в 29 мп.(22,6 г) ацетона, что соответствуетмассовому соотношению ацетона и смеси комплексов 1:1. Выход комплексаЬ-сернна на стадии разделения комплексов Ь- и Р-серина составляет20,31 г (84,0 Е), содержание в немкомплекса Р-серина менее 0,1 Е,П р и м е р 5. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но с той 20разницей, что после осаждения комплексов Ь- и Р-серина с целью их разделения смесь растворяют в 33,5 мл(25,8 г) ацетона, что соответствуетсоотношению ацетона и смеси комплексов, равному 1,15;1,0. Выход комплекса Ь-серина на стадии разделенияпосле двухкратной кристаллизации,составляет 18,5 г (867.), вместо 20,4 г(94,5 ) .30П р и м е р 6. Процесс осушествляют аналогично примеру 1, но с тойразницей, что после осаждения комплексов Ь- и Р-серина с целью их разделения смесь растворяют в 20 мл (15,8 г)ацетона, что соответствует массовомусоотношению ацетона и смеси комплек 24 6сов 0,7; 1,0. Выход комплекса 1.-серина составляет 20,7 г (95,9 Х), опнако содержание комплекса Р-серина в нем возрастает до 0,8 Х,Таким образом, предлагаемый способ отличается простотой, позволяет сократи-.ь продолжительность процесса и повысить выход целевого пролукта. Способ получения Ь-серина, включающий образование хелатнаго комплекса глицина с Ь-И-(И -бензилпролил)аминобензофеноном и нитратом никеля, его выпеление из реакционной смеси, оксиметилированпе глицинового фрагмента этого комплекса формальдегидом, выделение полученной смеси комплексов Ь- и Р-серина и ее разделение, о т л и ч а ю щ и Й с я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, выделение хелатного комплекса глицина и смеси комплексов Ь- и Р-серина осуществляют осаждением из разбавленных водой растворов при соотношении реакционная смесь.: вода, равном 1:(20-, 25) на стадии выделения комплекса глицина и 1:(26- 31) на стадии выделения смеси комплексов серина, а отделение комплекса Ь-серина от комплекса Р-серина осуществляют дробной кристаллизацйей из ацетона, взятого в массовом отношении к смеси комплексов, равном (О, 8-1): 1.