1-ацетил-2-(2, 4 -диметоксифенил)-3-(4 -r-фенил)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиназолиноны-4, проявляющие противовоспалительную активность

СОЮЗ СОВЕТСНИХШФЙИймеСНИЖРЕСПУБЛИК 09) О 1) А 1 39/91, А 6 К 31/ 51)5 С 0 ОБРЕ ЬСТВУ фарма же юхан С ООСН е гдепрот об к новым хикретно к сифенил)-3- агидрохинаетение относится м соединениям, ко -2-(2,4 -димето нил) - .1, 2, 3,4-.т ет мформулы 1 мически1-ацет(4 ф-К-фзолино итепь" ОС ли - .С 1,тивовоспалительную де В=-ОС роявляющим ктивность.Указанно слагать во динений фор ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗ К АВТОРСКОМУ СВИДДТ(71) Пермский государственныйцевтический институт,В 2, 348 с.Машковский М.Д. Лекарственнсредства, 1978, ч. 1, с. 182. свойство позволяет предможность применения соеулы 1 в медицине..овоспалнтельную активность Известны 1-ацетил-(хлорацетил) -2- метил-арил-оксо, 2,3,4-тетрагид" рохиназолиноны, проявляющие анальгетическое и противовоспалительное действие.Известен также противовоспал ный препарат - амидопирин.Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается новыми соединениями формулы 1, которые проявляют противовоспалительную активность.Указанные соединения получают ацетилированием соответствующих/. ф 2-(2,4,-диметоксифенил) -3-(4 -К-феннл)-1,2,3,4 -тетрагидрохиназопинонов-уксусным ангидридом при нагревании на кипящей водяной бане.Целевые продукты представляют собой бесцветные кристаллические(ИН-группа). веществ, ие растворимые н воде, растворимые в спирте, бензоле, диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. ИК спектры синтезированных5соединений соответствуют придаваемойим структуре,С целью подтверждения предлагаемого изобретения приводим примерысинтеза соединений, 10П р и м е р 1. Получение 2-(2,4гдиметоксифенил) -3-(4 -хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона.К раствору 2,47 г (0,01 моль)п-хлорфениламида антраниловой кислоты в 10 мл этанола прибавляют раствор 1,66 г (0,01 моль) 2,4-диметоксибензальдегида в 5 мл этанола и нагревают на кипящей водяхой бане 3 ч.Выделившийся после охлажденйя осадокотфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл этанола, затем кристаллизу"ют из этахола, Бесцветные иглы с т,пл,200-201 С, Выход: 93,9 Е.Найдено,7: С 6 7,00; Н 4,76; 25М 7,00, С 1 8 ь 98С, Н С 10Вычислейо,Е: С 66,92; Н 4,84;И 7,09", С 1 8,97,ИК-спектр, см (вазелинове масло): 1688 (Аг-С-), 1650, 1645, 1480,1512 (хиназолоновый цикл), 3312(ИН-группа) .1П р и м е р 2. Получение 2-(2,4диметоксифенил) -3-(4 -метоксифенкп) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона.К раствору: 2,42 г (0,01 мопь)п-анизидида антраниловой кислоты в7 мл этанола, добавляют раствор1,66 г (0,01 моль) 2,4-диметоксибензальдегида в 5 мп этанола и нагревают на кипящей водяной бане 2 ч. Вы-делившийся после охлаждения осадокотфильтровывают, промьйают на фильтре 5 мп этанола и кристаллизуют изэтанола, Бесцветные иглы с т,пл .210-212 фС. Выход: 98,27 П р и и е р 3, Получение 1"ацетил-(2,4 -диметоксифенил)-3-(4 -хлорфенил) -1,2,.3,4-тетрагидрохиназолинона.К 3,9 г (0,01 моль) 2-(2 ,4 -диметоксифенил) -3-(4 -хлорфенил) -1, 2,/3,4-тетрагидрохиназолинонаприбавляют 10 мп уксусного ангидрида инагревают на кипящей водяной бане 3 ч, затем реакционную массу выпивают в 50 мл воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакмусу, Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают нафильтре 150 мп воды и кристаллизуютиз этанола. Бесцветные призмы ст.пл. 167-169 СВыход: 73,47. Найдено,7: С 65,88, Н 4,84; И 6,78, С 1 8,0.СН 1 С 1 И 20Вычислено,7; С 65,98; Н 4,84;Я 6,41; С 1 8,11.ИК спектр, см (вазепиновое масло): 1685 (Аг-С = О). 1632, 1485, (хиназопоновый цикл), 1512 (полоса п-заместителя).П р и м е р 4. Получение 1-ацетил-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4/ 1 метоксифенил) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолинона.К 3,9 г (0,01 моль) 2-(2 ,4 -диметоксифенил)-3-(4 -метоксифенил)-1, 2,3,4-тетрагидрохиназолинонаприбавляют 10 мл уксусного ангидрида и нагревают на кипящей водяной бане, 2 ч, затем реакционную массу выпивают в 50 мп воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакиусу. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 мл воды и кристаллизуют из этанола. Бесцветные иглы с т.пл, 170-172 С. Выход: 92,57.Найдено, : С 69,30, Н 5,50; ш 6,56.СуН 2 Мг 05Вычислено,7.: С 69,43," Н 5,59; Б 6,47.ИК-спектр, см (вазепиновое масло): 1680 (Аг-С=О), 1630, 1480 (хиназолоновый цикл), 1512 (попоса и- заместителя) .Предлагаемйе соединения испытаны на противовоспалительную активность на белых крысах на модели агарового воспаления, а также на острую токсичУсловная Приростобъема Испытанмг кг армако- огичесСоединение ная доза мг/кгтопы кая вичерез3 ч посота ле введения агара 34 в 3+4,8Р(0,02 Т 500 Ь 501 100 15,94-32 Р (0,001 50 1005000 29, Оь 4,4Р 0,01, Эталон сравнения:амидопирин 340 100 10304ность нн биих л 1 лх 1 ы вУт 1)нбрю"шинном способе введения.1 1 роведенные исследования показь- вант, что оба испытанных соединения 5 проявляют противовоспалительную активность (см.таблицу), в которой представлены противовоспалительная активность и токсичность 1-ацетил(2 ,4 диметоксифенил) -3-(4" -К-фенил) -1,2, 3,4-тетрагидрохиназопинонов.1-ацетил-(2,4-диметоксифенил) - 3-(4 -метоксифенил) -1,2,3,4-тетрагид-. рохиназолинонпо своей активности несколько уступает амидо 15 пирину, но превосходит активность аналога по структуре на 15 Х. 1-ацеУ/ тил-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4 хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназо-. линонпревосходит амидопирин в 1,8 раза, а аналог по структуре в 4,1 раза. Оба соединения превосходят амидопирин и аналог по структуре по успов- ной фармакологической широте, т,е. безопасности применения. Условная фармакологическая широта амидопирина составляет 3,4, аналога по структуре - 2,5, а испытанных соединений бопее 50, т.е, превышает таковую,/1-ацетил(2,4 -диметоксифенил)-3-(4 -меток/ сифенил) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолинон/1-ацетил-(2 ,4 -диметоксифенил)-3-(4 -хлор/ Феиил) -1, 2, 3, 4-тетрагидрохиназолинон9алдоир; в 14,7 р.л,;н:о:но структуре20 раз,При орсделении острой токсичноеи испьГ 3 аВьВх совигЧВЙ устаГОВ -лево, что при внутрбрю;иом оденни их в до.зе 5000 мг/кг гибели животных при наблюдеин. в течение10 сут не происходит. Следовательно,испьтанные соединения относятся к6 кпассу токсичности, то есть яняются относительно безвредными. Токсичность амидопирина сост нпяе340 мг/кг, а аналога по структуре254 мгкг. Таким образом амидопирини аналог по структуре обладают значительно более высокой токсичностью,чем испытанные соединения.Испытанные соединения проявляютвысокую противовоспалительную активность, значительно превосходящуюактивность аналога по структуре. Одноиз испытанных соединений - 1-ацетил 2-(2 ,4 -диметоксифенил)-3-(4 -хлору Рфенил) -1, 2,3,4-тетрагидрохиназолннонв 1,8 раза превосходит амидопирин. Оба соединения превосходятаналог по структуре и амидопирин поотносительной широте фармакологического действия, оба соединения потоксичности являются относительнобезвредными.