Способ получения меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность

(51) М, КлА 61 К 35/00 с присоединением заявкиГосударственный комитет Совета министров СССР ло делам изобретений(088.8) 76. Бюллетень46 крытии та опубликования описания 06.01.77. В. Стороженко, Ю. Н. Костю 71) Заявител тавропольский государственный медицин 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЛАНОИДИНОВ, ПРОЯВ АНТИ КОАГУЛЯ НТНУЮ АКТИ В НОСТЬ ИХ Изобретение относится к получению биологически активных соединений, обладающих антикоагулянтной активностью.Способ получения меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность, не известен.Целью изобретения является получение меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность гепариноподобного действия.Способ получения меланоидинов заключается в том, что осуществляют поликонденсацию глюкозы с ароматическими аминами, а именно и-оксифениламиноуксусной кислотой, пиперидином или и-аминобензолсульфамидотиазолом в слабощелочной среде при 120 - 140"С в течение 3 - 4 ч.Для синтеза 1 кг меланоидина берут 1 кг амина и 4 кг глюкозы,П р и м е р 1. Меланоидин на основе п-оксифениламиноуксусной кислоты - препарат 1.Смесь 3,0 г и-оксифениламиноуксусной кислоты и 12 г глюкозы переносят в стеклянный реактор, обогреваемый стеклянной электрической трубчатой печкой, приливают 5 мл водного раствора едкого натра (2,5 г) и перемешивают. Синтез меланоидина осуществляют в течение 3 - 4 ч при 120 - 140 С (в течение последнего часа поддерживают температуру 140 С). По окончании процесса поликонденсации (что характеризуется прекращением выделения заметных количеств воды, газообразных и других летучих компонентов, а такжезначительным загустеванием реакционноймассы) остаток обрабатывают 300 мл 5%-но 5 го раствора едкого патра, фильтруют, фильтрат подкисляют 20%-ным раствором сернойкислоты до слабокислой среды, Выпавшийосадок меланоидина фильтруют, промываютводой и сушат при 110 С в течение 4 - 6 ч.10 Выход 3,2 г (107% от веса амина). Порошоккоричневого цвета нерастворим в воде и разбавленных кислотах, растворим в растворахщелочей.Найдено, %: С 54,14; Н 7,52; И 1,44,15 Пример 2. Меланоидин на основе пиперидина - препарат 2,Берут 3,0 г пипередина, 12 г глюкозы, 5 млраствора едкого натра (0,5 г КаОН). Условия синтеза, как в примере 1. Выход 2,4 г20 (81% от веса амина). Порошок коричневогоцвета, растворим в растворах щелочей, нерастворим в воде и разбавленных растворах кислот.Найдено, %: С 60,62; Н 5,90; 1 ч 2,49.25 Пример 3. Меланоидин на основе 2-(паминобензолсульфамидо) -тиазола - препарат3 Берут 3 г 2- (п-аминобензолсульфамидо) -тиазола, 12,0 г глюкозы и 5 мл раствора едкого 30 натра (1,0 г МаОН). Условия синтеза анало538712 Формула изобретения Составитель С. МалютинаТехред М, Семенов Корректор И. Позняковская Редактор Е. Хорина Заказ 2808/5 Изд, Мо 1858 Тираж 630 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 гичны. Выход 3,6 г (120% от веса амина). Светло-коричневый порошок, растворим в растворах щелочей и нерастворим в воде и разбавленных кислотах.Найдено, %: С 48,1; Н 5,70; И 3,90; 5 9,50.С помощью коагулографа Мопределяют время свертывания крови у кроликов до внутривенного введения препаратов и в первые 5 и 30 мин после введения, а затем через каждые 1 - 3 ч до прекращения их действия.Препарат 1 вводят в виде 3,3%-ного водного раствора из расчета 0,13 г на 1 кг и 0,06 г на 1 кг.Препарат 2 и 3 вводят в виде 5%-ного раствора на 5%-ном растворе ИаНСОз из расчета 0,1 г на 1 кг.После введения препарата 1 кроликам в дозе 0,13 г на 1 кг время свертывания крови увеличилось через 30 мин в 6 раз по сравнению с исходным уровнем,Препарат оказывает действие на свертываемость крови в течение 18 ч. Максимальное увеличение свертываемости крови - в 24 раза - отмечают через 15 ч после введения препарата. Через 24 ч свертываемость крови у кроликов восстанавливалась.Острую токсичность препарата 1 определяют на беспородных мышах весом 18 - 20 г. Исследуют дозы 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 мг/кг (вводят внутрибрюшинно). В каждой серии не менее 6 животных. Результаты опыта учитывают через 72 ч. Картина отравления характеризуется вялостью, отказом от пищи, постепенно, нарастающая адинамией с последующей гибелью животных. 1.Рзо, вычис ленная по методу Беренса, Кербера и формуле Першина, составляет 131,8; 130,0; 126,2 мг/кг.Таким образом препараты 1 - 3 обладаютантикоагулирующей активностью в дозе 0,1 г 10 на 1 кг. Наибольшая антикоагулирующая активность при внутривенном введении выявлена у препарата 1, наименьшая - у препарата 3.Введение препаратов не сопровождалось ги белью животных и заметными токсическимипроявлениями со стороны органов и систем,Предлагаемые меланоидины обладают выраженной антикоагулянтной активностью, по характеру действия на свертываемость крови 20 подобны гепарину. Способ получения меланоидинов, проявляю щих антикоагулянтную активность, о т л и ч аю щ и й с я тем, что осуществляют поликонденсацию глюкозы с ароматическими аминами, а именно и-оксифениламиноуксусной кислотой, пиперидином или п-аминобензолсульфа мидотиазолом в слабощелочной среде при120 - 140 С в течение 3 - 4 ч.