Способ получения -ацетилдигоксина

Союз Советских Социалистических Республик) М. Кл. С 07 с 17310 но 26.05,72 (21) 178800623-4ением заявки М -2) Зая присоедит Государственный комитет Совета Министров СССР(088.8) делам изобретени и открытий опубл кования описания 19.32(71) Заявнтел чнс-исследовательски евтический институт 54) СПОСОБ ПОЛ ИЯ а-АЦГТИЛДИГО 2 Изооретение относится к спососу получения лекарственных препаратов из растительного сырья, а именно а-ацетилдигокспня, применяемого в фармацевтической громышлснности.Извссте:1 способ получения с,-ацетилдигоксина из листьев,наперстянки шерстистой, закл 1 О 1 ающиЙся в том, чт 0 экстракт, полъ 1 снный из растения, растворяют в 30%-ном спирте и образовавшийся раствор очищают ацетатом свинца и аммиаком, а затем ссрнокпслым аммонием, после чего, раствор сгущают и отделяют от него осадок, фильтрат мно;ократно обрабатывают хлороформом, растворитель удаляют, полученный продукт растворяют в этилацетате и после отделения примесей целевой продукт выделяют кристаллизацией. способа являются 2 Сского процесса, я целевого продукта,присутствии солейнагревании в водизомеризации знадигоксина в р-ацепрп обработке водраствора гликозпируются все вторники, что затрудняет 3 Недостатками такогодлительность технологичетакже большие потеритак как его получают втяжелых металлов и приной среде, что приводит кчительной части сс-ацетилтилдигоксин, Кроме того,ного или водноспиртовогодов хлороформом экстрагные гликозиды наперстян дальнейшее вь 1 дсленпе сс-ацетплди. окс 11 ня пи сложной смеси глкоз 11 дов.С целью упрощения способа и повь;шсш 1 я выхода целевого продукта по предлагаемому спососу густой экстракт обрабатывают Одним пз;ликолей, например этилепглпколсм, и пс смсшпвающимся с нпм органическим растворителемм, например смссь 1 О тОлуОля и хлОристОГО мстплена, а затсм избирательно извлекают цел свой продукт пз глпкольного раствора хлорзамсщенным углеводородом, напрпмср хлористым мстплснсм, и кристялл 1 зу 1 от и рс. пярат пз этого же растворителя.По предлагаемому способу пзмельчс,1 пые листья наперстянкп шерстистой увлажняют Нагретой водо помсщячот в термастат, что позволяет с помощью гидролпзиру 1 оп 1 пх ферментов, содержащихся г растспп, прсврятить ланатозпд С (главный глпкозпд этого вида нагерстянкп шерстистой) в ацстплдигоксин. После выдержки в термостате к фсрментирсвяннсм с 111)ь 10 добавляют смссь хлористый мет 11 лсн - этянол и псрсмсшпвя 1 от. Извлечение 1 рпльтруют и аналогичную экстрякцию повторяют дважды. Профильтрован 11 ь:й экстракт отделяют от воды и упяривяют до полного удялсчшя растворителя.Получс 1 ный экстракт растворя 1 от в эт 11- ленглпколе и к раствору прпбавля 1 от смесь толу ол-хлорстыЙ х 1 стплсн п 1)спм щсствспно472934 Предмет пзооретсп;я Составит(ли Т, Илюхина Техред Т. Курилко Редактор 3. Горбунова Корректор В, Гутман Заказ 1288 гг 1855 Изд,759 Тираж 529 По. - ,пивное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, М(-35, Раунская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил. пред, Патент в соотношсгп 4,5: 0,0. РсСтво 1 з пс 1 зсз 1 Си;всгют, Отстаивают и 1)с 3,ЕсзЯ 1 т на с,10 п. ( Очищенш;ому этиленгликолевому раствору приОавляют хлористый метилсн, смесь псрсмсшпвают, отстапваот и отделяют нижний хлористомстилсповый слой, содержащий с(-спцстел,ггоксии. Об ьсдипепныс хлорпстомстпленовыс вьтяккп Отмываот одой От Осакон ЭТЕ 11 СНГЛЕП(0,ЕЯ, ПРОМЫВНЫС ВОДЫ ОтЗРЯС 11 псчлт а отмьпый раствор сгущают. Сгущенпып хло рпстомстилеповый раствор выдсржпва;от;г 0 полной рпсталлизации гликозпда. Вы;авшпй осадок отфильтрогывают и проггываю г раствором хлористого метплена. Полученный технический гликозид перекрСталлизовызаОт из ацетона и получают цслсвой продукт,По предлагаемому спосооу пзбиратсльггая эе(сграе(цпя целевого прод ктасмешивающихся растворителей (эИсСнглп. коль - хлористый мстилен) приводит к изЕзлеченпю только х-ацетилдигоксепа в хлорпстый метилен, тогда как другие сердечные глпкозиды папсрстянки остаются в этплепгликоле. Получаемый препарат отличается высокой степенью чистоты - содержит пс менее 95 ого целевого продукта. Выход препарата по предлагаемому способу достаточи высок - 3 - 4 г из 10 кг сырья (60 го от содержания и-ацетилдигоксина в растении). При работе по такому способу сс-ацетеСЕ;Еигоксепг нс пзомеризуется, так как исключены все условия, способствующие протеканшо процссса пзомеризации.П р и м с р, 1 О кг измельсСнных листьев наперстянки шерстистой увлажняют 16 л воды, нагретой до 40 С, и выдерживают 60 гин в термостате.Фермептированное сырье вносят в реактор с мешалкой и затем прибавляют 50 г смеси хлористый метилен - этанол (9: 1). Полученный раствор перемешивают 4 сгас и извлечение выпускают через фпльтрующее уст- РОйСтВО, АиаЛОГИсгНУО ЭКСтРаКЦИЮ СЫРЬЯ ПО. вторяют дважды. Профильтрованный экстракт отделяют от воды в делительном сосуде и упаривают до полного удаления растворителя,Полученный экстракт растворяют в 2 .г этиленгликоля и к раствору прибавляют 4,г смеси толуол - хлористый метилен (4,5: 5,5). Псслс испекс ппваппя в тсСппс 20 лгия раз - ,Ес,15110 Г слои. 11 икни 1 эп,1 сп,Епко.Свый с,Еоп 0 ищаст сщс 9 раз. К Очи 1 цсп 110.; этилспгликолевому раствору приливают - л хлористого метилепа, перемегпеваОт 20,гия и после О астапзашя отделпот нижний хгОрпстомстпЛСПОВЫй СЛОЙ, СО;ЕСРжаЩИЙ С(-аЦЕТПЛ,ЕЕПОКСЕс.Полноты извлечения гликозида достигают 10- кратной обработкой. Ооъсдиненные хлористометиленовые вытяжки отмывают от остап(ов этилспгликоля. Промывныс воды отбрасывают, а отмытый раствор сгущагот до объема 0,15 г. Сгущенный хлористометилеиовый раствор выдерживают в закрытом сосуде 1 2 час до выпадения кристаллов гликозпда. Выпавший оса;Еок отфильтровызакгт, .ромыгают хлористым метилеиомполучао-, -1 г тс хипческо го гл и козида. Последний перскристаллизовывают из ацетона и получают 3 г чистого готового продукта сг+18 + 2 (в пиридине), г(с 0,39 1 в системе метилэтилкетон - л-ксигОл (1: 1) - формамид.ИК-спектр (в квч) с, , 1740, 1255 (широ кие полосы).Количественный спектрофотомстрическийанализ, проведенный с использованием в ка.чествс стандарта дигоксина, показа,". содержание а-ацетЕгдгоксипа в полученном про ДУктс пе з 1 спес 95 ог . Способ получения а-ацстЕлдОксина экстракписй листьев наперстянки шерстистой органическим растворителем, извлечением целевого про;1 укта из экстракта с псслсдуюЩей КРИСтаЛЛИЗаЦИЕй, От,гисгагои 1 иЕСг тЕМ, ЧтО, 40 с целью упрощения процесса и повышениявыхода целеого про;Еукта, густой экстракт 00 Р с 1 б а ты в а 1 О т 0 ч и и м из г,1 и кол е Й, и с и 1 э и х 1 е 1 з этилснглнколем, и не смсшива:ощпмся с пим ОРГсИи 1 сскм 1 зс 1 ствОРитс,1 сз 1, Едп 1 зизсР смс сью толуола и хлористого мстилена, а затсзгизбирательно извлекают целевой продукт из глпкольного раствора хлорзамещенным углеводородом, например хсОристым метиленом, и кристаллизуют целевой продукт из этого 50 же растворителя.