Способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1, 3, 5

О П И С А Н И Е 28473 бИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскив Социалистическив РеспубликК П АТЕНТУ ависимый от патента М Заявлено 19.111,1969 ( 1313320/23-4)Приоритет 20.111.1968,%Р 120/130956,ГДРОпубликовано 14.Х,1970, Бюллетень32 л. 12 о, 25/01 12 о, 25/07 К С 07 с 169/02 С 07 с 169/02 К 547,689.6,07(088.8)Комитет оо аелам аобретений и открыти ври Совете Министров СССРДата опубликования описания 6.1.1971 Авторыизобретени Иностранцы тер Онкен, Дитер Мартин и Клаус-Хеннинг Хе ерманская Демократическ Иностранная фи ФЕБ Йенафар ая Демократическ(Германск я Республи СОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭФИРОВ ЦИАНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,5(10)-ЭСТРАТРИЕНА 1Предлагаемый способ относится к областиполучения новых стероидных соединений,эффективных при оральном применении.Известен способ получения столь же эффективных соединений путем этинирования илиалкилирования 17-кетогруппы активных стероидных соединений.Предлагается способ получения 3-эфировциановой кислоты производных 1,3,5(10) -эстратриена, заключающийся в том, что производные З-окси,3,5(10) -эстратриена под,вергают взаимодействию с бромцианом в индифферентном по отношению к ацилирующимсредствам растворителе, например, тетрагидрофуране, при температуре от - 5 до 0 С вприсутствии триэтиламина с последующимвыделением целевого продукта известным способом,Пример 1. Получение эстронцианата.9,75 г (36,6 ммоль) эстрона и 7 г(66,1 ммоль) бромциана, растворенные в1000 мл абсолютного тетрагидрофурана, смешивают посредством прикапывания при температурах от - 5 до 0 С при перемешиваниис 6,34 г (62,6 ммоль) абсолютного триэтиламина. Перемешивают реакционную массу втечение 1 час при комнатной температуре, отсасывают образовавшийся в процессе реакциив количестве 7,4 г гидробромид триэтиламинаи упаривают фильтрат досуха. После перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 6,64 г эстронцианата, представляющего собой желтый порошок с т. пл, 160 в 1 С.5 П р и м е р 2. Получение этинилэстрадиолцианата.1,85 г (6,24 млюоль) этинилэстрадиола и1,37 г (13,0 лтмоль) бромциана растворяют в 90 мл абсолютного тетрагидрофурана и к по лученному раствору при температуре - 5 Си при перемешивании прибавляют по каплям 1,26 г (12,5 лсмоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 мл абсолютного, тетрагидрофурана. Реакционную массу пвремеши вают при комнатной температуре в течение1 час. Затем отсасывают 1,68 г (74%) гидробромида триэтиламина, выделившегося в процессе реакции, и фильтрат упаривают досуха при температуре 30 С в вакууме. Оставшееся 20 после упаривания коричневое масло закристаллизовывается после многократной промывки остатка горячей водой, После пере- осаждения неочищенного продукта из метилового спирта водой получают 1,17 г (56,8%) 25 полугидрата этинилэстрадиол-З-цианата, который с целью очистки еще дважды переосаждают из метилового спирта водой. Выделенный продукт тщательно высушивают над РеО т. пл. продукта 121 в 1 С; ИК-спектр. зо (КВг) , О=С=И, 2280 см - 1.284736 Предмет изобретения 50 Составитель Л. Кушнир Редактор Е. Хорина Корр"к-ор Л Л Евдонов Заказ 3848 4 Тираж 480 Подписное11 НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, М(-35, Раушская наб., д, 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 П р и м в р 3. Получение эстрадиол-цианата.2,80 г (10,3 ммоль) эстрадиола и 2,22 г (21,0 млоль) бромциана растворяют в 70,ил абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от - 5 до - 10 С и при перемешивании прибавляют по каплям 2,08 г (20,6 лгмоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 лл абсолютного тетрагидрофурана, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Непосредственно за этим отфильтровывают 2,59 г (69%) гидробромида триэтиламина, выделившегося в результате реакции, и фильтрат упаривают досуха при температуре 30 С в вакууме. Образовавшийся маслообразный остаток многократно оорабатывают ледяной водой и остаток переосаждают из метилового спирта водой. В результате проведенных операций получают 0,98 г (31%) эстрадиол-З-цианата, который с целью дополнительной очистки еще два раза переосаждают из метилового спирта водой. Очищенный продукт тщательно высушивают над Р 90 т, пл, высушенного продукта 121 - 130 С.ИК-спектр (КВг) , О = С = И, 2290 сл - т, 2262 см-т.П р и м в р 4. Получение эстрадиол-р-ггвалерианат-цианата 4,63 г (13 моль) эстрадиол-р-гг-валерианата и 2,75 г (26 ммоль) бромциана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от - 5 до - 10 С и при перемешивании прибавляют по каплям 2,63 г (26 ммоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 мл абсолютно тетрагидрофурана. Перемешивание реакционной массы продолжают в течение 1 час при комнатной температуре. Непосредственно за этим отфильтровывают выделившийся в процессе реакции гидробромид триэтиламина и фильтрат упаривают при комнатной температуре на роторном испарителе. Образовавшийся после упаривания маслообразный продукт обрабатывают 50 г льда, Возникший твердый продукт отсасывают, отжимают на глиняном фильтре и высушивают в эксикаторе над Р,О,Неочищенный продукт растворяют в петролейном эфире (т. кип, 30 - 50 С), отфильтровывают от грязного осадка и фильтрат упаривают в вакууме, причем образовавшемуся бесцветному маслообразному остатку дают возможность медленно закристаллизоваться. 5 10 15 20 25 30 35 40 После отсасывания и отжима на глиняном фильтре получают 3,02 г (60,9%) продукта с т. пл. 56 - 61 С. 1 ао +44 (с=1 в метиловом спирте).ИК-спектр (КВг) , О=С=И, 2282 сдг-т, 2258 сл - т, 2318 слг т.П р и м е р 5. Получение эстриолцианата.1,5 г (5,2 ммоль) эстриола и 5,9 г (5,58 ммоль) бромциана растворяют в 270 ял абсолютного тетрагидрофурана и при температурах от - 5 до 0 С и при перемешивании прибавляют к полученному раствору по каплям 5,46 г (5,39 м,ноль) абсолютного триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и непосредственно за этим отсасывают выделившийся за время реакции гидробромид триэтиламина, Полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток после упаривания дважды перекристаллизовывают из ацетона. Получают 0,8 г эстриолцианата в виде белого порошка с т. пл, 183 - 187 С. а 1 гз +56 С (с=0,5 в метиловом спирте),П р и м е р 6. Получение эстрадиол-Д-бензоат-З-циа ната.2 г (5,3 лмогь) эстрадиол-р-бензоата и 3,14 г (2,97 лшоль) бромциана растворяют в 370 лл абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от - 5 до 0 С и при перемешивании прибавляют по каплям 3,01 г (2,97 ммоль) абсолютного триэтиламина. Реакицонную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и непосредственно за этим отсасывают выделившийся в результате реакции гидробромид триэтиламина, Полученный фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из ацетона получают 1 г эстрадиол-Р- бензоат-цианата в виде белого порошка с т. пл. 141 - 146 С. 1 а 1 о +63 (с=1,0 в хлороформе). Способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1,3,5(10)-эстратриена, отличаюи 1 ийся тем, что производные З-окси, 3,5(10)-эстратриена подвергают взаимодействию с бромцианом в индифферентном по отношению к ацилирующим средствам растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевого продукта обычным способом.