Способ получения 5-фторурацила

О П И С А Н И Е 232975ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сова Советскттх Социалистических Респуеликависимое от авт. свидетельства гЪ -1 л. 12 р, 70 влено 01,Х 1.1967 ( 1194140/соединением заявки ЛЪ ЧП 1 С 0 т 1 Комитет по делам иаооретений и открыти при Совете Министров СССРОпубликовано 18.Х 11.1968. Бю.за 1969 г.Дата опублнковагптя описания етень Л Л.1969 Авторыизобретения, Глушков, Е. Г. Сочилин А, Иви енинградский технологический институт имени Ленсовета 3 аявител УЧ ЕНИЯ 5-фТОРУРАЦИЛА ПОСО Известен способ получения 5-фторурацила, заключающийся в конденсации этилфторацстата с метилформиатом с применением в качестве конденсирующего агента алкоголята натрия или калия.Полученное натриевое или калиевое производное этил-и-фторформилацетата обрабатывают этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натрия при температуре 60 - 70 С с последующим кислотным гидролизом 2-этилтио-окси-фторпиримидина и,выделением 5-фторурацила известными приемам. Выход 25 - 30/, в расчете на этилфторацетат. Для упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта предлагается препаративный способ получения 5-фторурацила, основанный,на использовании тех же исходных веществ, но отличающийся модификацией некоторых промежуточных стадий. В качестве конденсирующего агента для получения натриевого производного этил-а-фторформилацетата применяют гидрид натрия, и процесс ведут в безводном петролейном эфире при температуре 30 - 35 С, а в качестве гидролизующего агента при получении 5-фторурацила используют 30%-нуно перекись водорода в спиртовой среде при температуре 90"С в течение 1 - 1,5 час, Выход 5-фторурацила 45 - 50 о, считая на исходный этилфторацстат. П р и м е р, а-п р о и з в о д и о е э т и л-аф т о р ф о р м и л а ц е т а т а. К суспснзи41 г (1,74 г ноль) гидрида натрия в 500,ц.1безводного петролейного эфира при псреме 5 шивании добавляют 110 г (1,80 г ноль) мстилформиата и затем медленно по каплям167 г (1,60 глопь) этилфторацетата. Температуру реакционной смеси поддерживают впределах 30 - 35=С. Смесь оставляют на ночь,0 пстролсйный эфир декантируют, а твердыйостаток высушивают в вакууме при комнатнойтемпературе. Выход 220 г (9",о). Полученныйпродукт используют в дальнейших синтезахбез дополнительной очистки,5 2 Этилтио-окси -5- фторциримиди,н. К раствору 18,7 г (0,81 г лоло) металлического натрия,в 250 .цл безводного метанола при перемешивании добавляют 150,7 г(0,81 г л 1 оль) гидробромида этилизотиомочс.20 вины, растворенной в 100 лл метанола и115 г (0,81 г лоло) натриевого производногоэтил-и-фторформилацетата, растворенного в200,ил метанола, Полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной темпсра 25 туре в течение 3 час и затем нагревают при60 - 70 С в течение 45 мин. Метанол отгоняютв вакууме, остаток растворяют в тсплой воде(около 100 лтд), и осветлснный активированным углем раствор подкисляют концентриро 30 ванной соляной кислотой до рН 3, Выпавший232975 Предмет изобретения Составитель Л. Малышева Редактор Л. Г. Герасимова Гехред Л. К. Малова Корректор Е. Г. КочаиоваЗаказ 4875 Тираж 440 ПодписноеЦНИИПИ Комитега по делам нзооретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 при этом осадок отфильтровывают, промывают водой,и высушивают в вакууме. Выход 110 кг (78%), белое кристаллическое вещество с т. пл. 193 С (разложение), т. пл, 195 С после перекристаллизации из толуола,Найдено, о 7 о С 41,50; Н 4,26; Г 10,78; К 15,94;8 18,29.СвН 1-.1,08.Вычислено, %: С 41,38; Н 4,05; Г 10,91; Х 16,08; 8 18,41.5-Ф т о р у р а ц и л. К горячему раствору 7 г (0,04 г иоль) 2-этилтио-окси-фторпиримидина в 15 лл этанола,при перемешивании добавляют 30 мл (0,264 г моль) 30% -ной перекиси,водорода, и смесь нагревают при 90 С в течение 1 - 1,5 час. Выпавший после окончания реакции белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, небольшим количеством спирта, затем тщательно эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе. Полученный продукт не содержит серы, Выход 2,88 г (55,5% ); т. пл, 281 в 2; 282 в 2 С после перекристаллизации из водного этапола.Найдено, о 7 о: С 36,34; Н 2,30; 1. 14,69; И 21,63,С 4 НвЮвОв.Вычислено, %: С 36,93; Н 2,32; 1 .14,60; М 21,54,Способ получения 5-фторурацила конденсацией этилфторацетата с метилформиатом в 10 присутствии конденсирующего агента, обработкой полученного,при этом натриевого про,изводного этил-а-фторформилацетата этилизотиомочевиной в присутствии алкоголята натрия при температуре 60 - 70 С, гидролизом 15 выделенного 2-этилтио-окси-фторпиримидина с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продуктав качестве кон денсирующего агента применяют гидрид натрия, и процесс ведут в безводном петролейном эфире,при температуре 30 - 35 С, а в качест.ве гидролизующего агента используют 30%-ную перекись водорода в спиртовой сре де при температуре 90 С в течение 1 -1,5 час.