Способ получения 1-фенил2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединения кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК Р 209/ 14, 209/24 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 23-0 низший алкил, гак низший алкоксил; низший алкил, низксил или галоген,ро ген ород алк К - водородКг - низшийКэ - низшийили кВ и Кта, с которымгетероциклическ кил Бюл. Ф 44и Фарма ГМбВильхельм Олпманн, ульрих(ЭЕ)ндорф, Кюль, Джон ом азоразуютместе с ат связаны, группу а: Вон 07 (088. 8)Пирсон Д. О М,: Мир, 197 ичес 1,(54) СПОСОБ П НОКАРБОНИЛИНД ИХ СОЛЕЙ ПРИС (57) 1. Спосо -аминокарбонил общей формулы ЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ получения 1-фенил- индольных соединений-АМИ-.ИЛИ а нек которая замещен связанном с азо гидроксилом м углероде,рисоединения й с я тем,формулыили их солейо т л и ч а ю щсоединения общей ислот,то ОЯ СО - Ж - ИВ СО-М-У - Я1Я7 ильная, оалкил алкеаяН 4 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(21) 3478602/ (22) 06.08.82 (31) Р 3131527 (32) 08.08.81 (33) 0 Е (46) 30, 11.85 (7 1) Кали-Хем (72) ХайнрихВильхельм Кйу Герд Бушманн Магда (ПБ) (53) 547.751. (56) Бюлер К. кие синтезы. с. 529. водород, алкнильная, цикл ьнили циклоалкилалкильнаягруппас атомами углеродо 7водород или низший алкилводород, галоген, низшикил или низший алкокводород, галоген, ниалкил или низший алкокс 801195903 А де В. -К 1 имеют указанные значе одвергают взаимодействию с И,И алкил,3-эпоксипропиламином об ормулы(б дехх хд снхххо до аеехес мадехоооаиаХ е д 1 СхБдхэя й е 5 О И сО И О О И + + + + Л СЧС сО л О Ф + + + + О О со сО 0 О 1 + + + + о о о о о О О О И ИЧ Р 4 л О О О О О О 0 О О . О сч с) с) с 1- л 111 с)с сц 01 сч и Э М х Х (б Ф: х о юо95903 11 где КВ и Кимеют указанные значения в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей,2 . Способ получения 1-фенил-ами нокарбонилиндольных соединений общей формулы- Ж Х 7 156-х-сн; сн- с де водород иликенильная,или циклоагруппа с адо 7;водород илводород, галкил или я ал льная лкил никло илалкиль ом глерод алкил изший низ ши е логен,изший ал подве амин ю ксилший водород, алкил ил ко водород,логен иливодород,ший алкок ил,кокс а ни ил или ген где КВ ис последу име м в водород,водород или низший алводород или низший алКвместе с атомом 7 В л сво проду идел,ей и з де о па с атомами углер гр до во К Иэобретениполучения новного ряда, акарбонилиндолформулы алоген,низшийизший анизшийизший а относится к области и соединений индольменно 1-фенил-аминоных соединений общей та, с которым они связаны, образуютгетероциклическую группу а где Х - связь, -СН, - , 0 или Б2 - алкиленовая цепь с атомамиуглерода 3, которая на несвязанном с азотом углеродезамещена гидроксилом,или их солей присоединения кислот,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединения общей формулы имеют указанные значения,взаимодействию с диалкилей формулы указанные значения,елением целевогоном виде или в од, алкильная, алк ая, циклоалкильная иклоалкилалкильная дород или низший алкил; водород, галоген, низший алкил, или низший алкоксил, водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; водород, низший алкил, низший алкоксил или галоген;10 15 20 25 30 35 40 415 50 55 К, - водород;К - водород или низший алкил; К - водород или низший алкил, или К и К 5 вместе с атомом азота, с которьм,они связаны, образу. - ют гетероциклическую группу а где Х - связь, -СН - О или Б2 - алкиленовая цепь с 3 атомамиуглерода,которая на не связанном с азотомуглероде замещена гидроксилом,или их солей присоединения кислот,аб-ладающих антиаритмическим действием.Цель изобретения - разработка наоснове известного метода способаполучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. 2-И- ГЗ(М-И-Диэтиламино)-2-оксипропил-Б-этил-аминокарбонил 1-3-метокси-фенилиндол.А. 475 г хлоруксусной кислоты(10 моль) в 2 л воды нагревают в течение 1,.5 ч при 100 С. После охлаждения образовавшийся И-фенилглицинотсасывают и промывают водой. Выход468 г (623 в расчете на хлоруксуснуюкислоту) .Б, 468 г Н-фенилглицина при нагревании растворяют в 1,3 л метанола. Раствор при охлаждении смешива.ют с раствором 205 г гидроксида калия в 450 мл метанола, После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль И-фекилглицина. Выход 392 г (67%).В. 468 г о-хлорбензойной кислоты при нагревании растворяют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксида калия в 200 мл метанола. После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензойной кислоты. Выход 394 г (67,47).Г. 750 г калиевой соли М-фенилглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбензойной кислоты, 268 г карбоната калия и 1,5 г медного по-. рошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренняя температура), После растворения реакционной смеси в воде раствор подкисляют соляной кислотой и выпавшую в осадок И-дифенил-глицин-о-карбоновую кислоту отсасывают, Выход 675 г (62,7 Ж)Д. 675 г И-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5 л метанола и 500 мл серной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют, затем реакционную смесь вы -ливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазувстряхивают с раствором соды, сушати выпаривают, причем получается ввиде остатка сырой диметиловый эфирБдифенилглицин-о-карбоновой кислоты. Выход сырого продукта 614 г(82,47). Е. 47, 1 г натрия растворяют в ме таноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипения и при слабом кипении с обратным холодильником смешивают с раствором 614 г диметилового эфира Н-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спустя следующие 30 мин кипячения реакциокную смесь охлаждают и. выливают в 1 л воды, подкисляют 250 мл соляной кислоты. Осадившийся метиловый эфир. Я-фенилиндокси лавой кислоты отсасывают.:Выход 464 г (84,87).Ж. 140 г метилового эфира Н-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 г карбоната калия при перемешивании кипятят в течение 4 ч, Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся метиловый эфир М-фенил-метоксииндол-карбоновой кис" лоты отсасывают и растворяют в 450 мл метанола. Раствор смешивают с раствором 42 г гидроксида натрия в 50 мл воды и кипятят в течение 30 мин; .Реакционную смесь растворя- ют в воде, водный раствор подкисля" ют соляной кислотой и осадившуюся Н-фенил-З-метоксииндол-карбоно-. вую кислоту отсасывают. ькод 127 г (90 7 )3. К 13,8 г Б-фенил-метоксииндол-карбоновой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметана, добавляют 15 г 2-хлор-Н метил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и 14 мл триэтиламина и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2,5 г этиламина и перемешивают следующие 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выпивают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленнымраствором едкого натра и водой,сушат. 2-Этиламинокарбонил-метокси-фенилиндол имеет т. пл. 134136 С,И. 2,9 г 2-этиламинокарбонил-метокси-фенилиндола растворяютв 35. мл диметилформамида и для получения натриевой соли при охлаждении смешивают в 0,5 г гидрида нат.рия (802-ного). Затем к реакционнойсмеси добавляют 1,0 г эпихлоргидрина в 10 мл диметилформамида и реакционный раствор в течение 3 ч нагреовают при 80 С, причем в реакционном растворе образуется 2 -М-(2,3 эпоксипропил)-М-этил-аминокарбонил 1-З-метокси-фенилиндол.К. К подученному реакционномураствору добавляют 0,9 г диэтиламина и нагревают следующие 3 ч, После1 этого обрабатывают и получают 3,0 г2-1 М- ЕЗ-(М ,М -диэтиламино)-2-окси 1пропил 1-М-этиламинокарбонил-метокси-фенилиндола в виде масляногооснования, ИК-спектр: 1630 см(карбонил).П р и м е р 2. 2-3-(М,М-Диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил 1-3-метокси-фенилиндол,А. Раствор 26,7 г М-фенил-метоксииндол-карбоновой кислоты(полученный по примеру 1 А) и 14 млтриэтиламина в 25 мл дихлорэтанаприкапывают к раствору из 8 мл тионилхлорида в 7 мл дихлорметана, Реакционный раствор перемешивают в течение часа в отсутствие влаги и затем при охлаждении льдом прикапывают в водный раствор аммиака (257)через 30 мин отфильтровывают выпавший 2-аминокарбонил-метокси-фенилиндол и перекристаллизовываютиз диметилформамида. Выход 17,6 г,т, пл. 246-250 С.В. Полученный выше продукт. аналогично примеру 1 И и 1 К обрабатывают сначала эпихлоргидрином и затем диэтиламином. Полученное сыроесоединение растворяют в разбавленнойсоляной кислоте. Солянокислый растворподщелачивают добавлением раствораедкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушатнад сульфатом натрия ивыпаривают. Остаются 110 г 2-3-(М,М 95903 610152025кислоты вместе с 200 мл 50 Е-ного-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил 1-3-метокси-енилиндола в виде маслянистого основания. Его растворяют в изопропаноле и переводят " его гидрохлорид. Т. пл. 148150 С,П р и м е р 3, 2- 3-(М,М-Диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил- -З-этокси-фенилиндол.А, 100 г метилового эфира М-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру 1 Е) и 16,8 г гидроксида натрия растворяют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл иодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в теочение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают. Раствор выпаривают. Получают 77,35 гметилового эфира 3-этокси-фенилиндол-карбоновой кислоты в видемаслянистого сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать непосредственно в последующей реакции,Б. 77,35 г метилового эфира 3--этокси-фенилиндол-карбоновой этанола и 10,5 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого раствори 354045 50 55 тель выпаривают, остаток разлагаютльдом и смесь подкисляют разбавленнойсоляной кислотой. Выпавшую в осадок сырую 3-этокси-фенилиндол-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Выход 25,4 г.В. З-Этокси-фенилиндол-кар-. боновая кислота дальше обрабатывается аналогично примеру 2. Диоксановый раствор снова выпаривают, остаток растворяют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл. 3-(М,М-диэтиламино)-2-окси-пропиламина. По окончании реакции раствор выпаривают, остаток растворяют в эфире, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, органическую фазусушат и выпаривают, Остающийся в виде остатка 2,3-(М,М-диэтиламино)- -2-окси-пропиламинокарбонил-этокси-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают выкриеталлизовывающийся гидрохлорид.Т,пл. 146 - 148 С.П р и м е р 4, 5-Бром-3-(И,Н- -диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил,1-3-метокси-фенилиндол.А, 100 г 3-бром-хлорбензойной кислоты растворяют в 900 мл изопро-, панола, Раствор смешивают с 23,6 г гидроксида калия в 225 мл метанола, При перемешивании охлаждают,Ъ выпавшую в осадок калиевую соль 3-бром-хлорбензойной кислоты отсасывают и высушивают. Выход 103 г.Б. 103 г калиевой соли 3-бром- -6-хлорбензойной кислоты вместе с 68,2 г калиевой соли феннлглицина, 25,5 карбоната калия, 0,5 г медного порошка и 90 мл воды нагревают в течение 4 ч при 120 С. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом . натрия, отфильтровывают и выпаривают, получается .М-(4 бром-оксикарбонилфенил)-К-фенилглицин в виде маслянистого остатка. Выход 84,7 г.В. 84,7 г указанной кислоты растворяют в 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают 64 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло перемешивают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органичекую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся в виде масла диметиловый эфир И-(4-бром-оксикарбонилфенил)-М- -фенилглицина перегоняют в шаровой трубке. Выход 31 г масла с т.кип.120- 140 С/0,1 мм рт, ст. Г. 2, 1 г натрия растворяют в 30 мл метанола, к раствору добавля.ют 30 мл толуола и кипятят. При кипячении с обратным .холодильником прикапывают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира в 75 мл толуола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадившийся метиловый эфир 5-бром-фенил-индо ксиловой кислоты отсасывают. Выход 12 г.Д, 12 г метилового эфира 5-бром"-фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавляют 2,5 мл диметилсульфата и кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют водой и осадившийся метиловый эфир 5-бром-метокси-фенилиндол-карбоновой кислотыотсасывают.Е. 12,5 г указанного сложногоэфира растворяют в 100 мл этанола 15 (50%-ного) и раствор кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником вместе с 1,6 г гидроксида натрия,Этанол выпаривают и остающийсяводный раствор подкисляют разбавлен 2025 30 3540 45 50 ной соляной кислотой и экстрагируютдихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остающуюся сырую5-бром-метокси-фенилиндол-карбоновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром. Т. пл. 169-173 С. Выход 7,5 г.Ж. Указанная кислота перерабатывается далее аналогично примеру 2. По окончании реакции выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соды, органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся 5-бром-.-2-3-(И,И-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил 1-3-метокси-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный хтористый водород, причем выкристаллизовывается гидрохлорид титульного соединения.Т, пл. 201-203 С.П р и м е р 5. 5-Бром-3-(Б,И- -диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил 1-3-метокси-фенилиндол.16 г метилового эфира 3-метокси- -1-фенилиндол-карбоновой кислоты (получен аналогично примеру 1 Ж) растворяют в 250 мл ледяной уксусной кислоты и прикапывают к раствору 1,6 мл брома. Раствор выдерживают в течение 3 ч при 100 С, затем охолаждают и выливают на лед. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают, выпаривают и остающийся метиловый эфир 5-бром- -З-метокси-фенилиндол-карбоновой, кислоты кристаллизуют из эфира.5 10 15 20 30 35 45 50 55 Метиловый.эфир 5-бром-метокси- -1-фенилиндол"2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4 Е и 4 Ж, причем получают гидрохлорид титульного соединения. Т. пл. 201-103 С.П р и м е р 6, 5-Метил-3- -(И,И-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил-метокси-фенилиндол,А, 12 г метилового эфира 3-метокси-метилиндол-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 1,5 г гидроксида натрия (807.-ного). По окончании реакции добавляют 10 г иодида меди и реако ционную смесь нагревают при 100 С в течение получаса. Затем добавляют 8 мл бромбензола и смесь при перемешивании нагревают при 140 С в течение 20 ч. После охлаждения и добавки воды и метиленхлорида осадившееся неорганическое вещество отфильтровывают, отделяют метиленхлоридную фазу, высушивают и выпаривают. Остающийся метиловый эфир 3-метокси"метил-фенил-индол-карбоновой кислоты в течение 30 мин кипятят вместе с 3 г гидроксида натрия, 3 мл воды и 30 мл метанола. Затем растворитель "выпаривают, остаток растворяют в воде, водный раствор экстрагируют эфиром и потом подкисляют до рН 3 соляной кислотой. Осадившуюся 3-метокси-метил-фенилиндол-карбоновую кислоту отсасывают и перекристаллизуют из циклогексана. Т, пл. 121-122 С, выход 9,6 г.Б. Укаэанная 3-метокси-метил- -1-фенил-индол-карбоновая кислота аналогично примеру 2 перерабатывается далее. Титульное соединение получают в виде масляного основания. Его растворяют в изопропаноле, раствор смешивают с лимонной кислотой. Осадившийся цитрат титульного соединения отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Т. пл. 126 - 128 С. Выход 7,7 г.Согласно способам примеров 1-6 можно получать также указанные в табл, 1 1-(аминоалкиламинокарбонил)-1-фенилиндольные соединения указанной формулы из соответствующих производных 1"фенилиндол-кар- боновой кислоты соответственно производных амида 1-фенилиндол- карбоновой кислоты (в табл, 1 приняты следующие обозначения: НС 1гидрохлорид, НВг - гидробромид,основание - свободное основание) . П р и м е р 30. 2-И-(И,И -Диэтиламино)-2-оксипропил-Ю-этиламинокарбонил)-3-метокси-фенилиндол.2,9 г 2-этиламинокарбонил-метокси-фенилиндола (получен из И-фенил-метоксииндол-карбоновой кислоты и этиламина аналогично примеру 1 Н) растворяют в 15 мл бензола, смешивают с 0,4 г амида натрия и кипятят 3 ч с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 2,6 г И,И-диэтил,3-эпоксипропиламина в 5 мл бензола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 4 ч,После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной солянойкислоте и промывают эфиром, Растворсоляной кислоты подщелачивают раствором соды, экстрагируют эфиром иорганическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают соединение в виде масляного основания. Выход 1,5 г.ИК-спектр: 1630 см (карбонил).Соединения указанной формулы и их фармацевтически приемлемые солиприсоединения кислот отличаются интересными фармакологическими свойствами и обладают в особенности улуч" шающей ритм сердца активностью ивысокой Физиологической совместимостью. Так, в незначительных дозах обладают удовлетворительным антиаритмическим действием. Кроме того, нежелательное отрицательное влияние сократительной способности сердца крайне незначительно, Таким образом,соединения обладают особенно благоприятным соотношением антиаритмических соответственно удлиняющих рефракторную фазу сердца действий котрицательно инотропным побочным действиям и обладают большой терапевтической широтой.Антиаритмические действия соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.Например, в,случае мышей соединения проявляют подавляющее действие в отношении вызванного ингаляцией,хлороформа мерцания желудочков сердца, лйствие соединений на вызван11 11959 ную ингаляцией хлороформом, ведущей к слишком быстрой остановке дыхания, вентикулярную фибрнлляцию (мерцание) в случае мьппей определяется по известному методу. 5При этом проведении опытов одновременно можно также определять минимальнУю токсическую дозу. Тест- вещества вводятся самкам мышей весом 17-24. г в виде 0,97.-ного раство ра ИаС 1 интраперитонеалвно. Животных . в отдельности выдерживают в стеклянных стаканах, где наблюдают у них .возможные токсические симптомы.Спустя 10 мин после введения 15 тест-веществ животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступ ления остановки дыхания освобождают 03 12(вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикулярный ритм и скорость. Определяется, какой процентживотных защищаетСя введенной дозойот мерцаний желудочков сердца,Соединения в указанном тестепри дозах в пределах 0,1-100 мг/кгпроявляют антиаритмические действия.В табл. 2 представлены полученные по данному тест-методу результаты. Кроме того, указаны минимальные токсические дозы при интраперитонеальном (х. р.) и пероральном(р. о.) введении,Сравнительные вещества, известные в качестве хороших антиаритмиков, не показали в интервале приблизительно от 57р. Щ значительное действие и оказались эффективными лишь в существенно больших дозах (см. табл. 2).с:аса са о ач е- ч ":4 1 1 1 1са са щ 0 а:Р асФ СО сЧ 1 Ц г- ОЩ .ч й ГЪ СЧ 1 о СЧ Щ чч ъ чО Се: 4:4сч -- еч О1 1 1 1и л а оО Се) Р 4 ч- СбСф 4 ч - е - р 4 1 Э о ж ж х О сб о щ 1 Э о хч % с ссС СсС О О О О О Ю х х х х о д с 4чн О Д О Хсл сдХО Осч Ьс х О 1 х1 сч о сх Фсс Х О сч с О 1 1 ьИ О И1 Х + О сл х 1 х сч Х ес ОО ссс ссс ссс х х х сч сч сч О О О Сес х х О О.х х х х х хлФ х х х х х х х х ххОеъе гч ХХ . ОхО Ох хО О О г Г 1 е 4 1 х х х х О О О О х х х О О О х х х О О О о сч с о г с,о а оСа а 1с- с -с 4 Сч хО Х1хо хх о1х хО) О х Х О О 1 х х о о х Х О О фсч сч х х О Ооф- ГЧ 1- м- с 3 Фсс3лдЭЖ1Ко о ж д Ф 6бМСЧ Ос сл Сс х х сс. сч о о ссс х х сч ес о о Х.Ф,. сс сл х х х сч сч сч о о о х о 11ЕфФЭИ4сЖ1оФ ж ж ж Ос а О сци + + + Ссс Ь 3 ссс слЬ х х х сч сч сч сч сч о о о о оссс ссс с х х х сч сч сч о о о1Ф Ж ММ д жд оЕ зЖ 34 сЯХЭФФ Д Ж ссФ сб (б МНждФадд 1 оОж Д 1 ДХ гОдо яорэ ж сю л л л ч . асс х х х х. х х х х чсО О Счл л лч-1 1 1 счх о 1 х о хх х о о 1х х о о х х о о 1 сч 1 сч х х о оО Дд дэ 3Ф ЖЖ сс Жд о ах)Ж ЕудоданхоФФХЕц во61 ДФдВОодеждЕ осч х о 1. С) .с х х х х х х х х 111лэ мЯох х х х х х х х х х х х ххо х мг сч сч сч с 4 счх х хо о о.х .х хо о ох х.хо о ос с 4 счх х хо о о х х о о 1х х о о х х о осч сч х х о. о 1. 1 1 1 х1