Способ получения каптоприла

Номер патента: 2001909

Авторы: Дэвид, Алан, Роберт, Ниль, Барбара

Скачать ZIP архив.

Текст

ОПИСАНИЕ ИЗО 7 РГХК ПАТЕНТУ Реагент 3: минеая смола. Услов4,5, концентрац ф - лы. Структур ги, роксида щелочного металл рзпьная кислота или ионообм реакции водная среда, рН 3 щелочи от 4 до 18 М. 12 3. я(ОЬ); Барбар Роберт ЕпоПРИЛА- каптоприл ф107 С, выходлый,где В -одный раствор П ВС(0)ЯСН СН(СН ) С(0) - И ЬЭ Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПТОИзобретение относится к способу получения ингибитора конвертирующего ангиотенсин фермента (АСЕ)даптоприла.Капроприл (Капотен ) представляет собой выпускаемый в промышленных масштабах ингибитор АСЕ, использующийся в качестве сердечно-сосудистого агента. Получение капроприла описано в патенте США В 4105776 1, Капроприл может быть описан следующей структурной формулойсн,0В патенте США йк 4668798 2) описан способ получения капроприла из соединения формулы Асо,н0в которой Х означает атом хлора или брома, По этому способу дисульфид углерода подвергают взаимодействию с мочевиной формулы В2в присутствии основания щекочногс металла с образованием в результате соединения формулы СЬ11,ИН 71."1 - Ь--- СМв которой М ознаае атом щелочного металла, а У - атом кислорода или серы. Соединение С подвергают затем взаимодействию с соединением А образующийся продукт подвергают гидролизу, в результате которого в реакционной смеси образуется капроприл, После этого реакционную смесь несколько раз подвергаот экстракции метиленхлоридом или этилацетатом, обрабатывают г;орошком цинка для удаления примесей сульфида и полученный сырой капроприл по;,верга от кристаллизации из органического растворителя.В патенте США М 4460780 3) описан способ получения капооприла с использованием в качестве исходного материала соединения формулы ОР 1 Ьсо,о д0 в когорои 0 означает атом водорода, натрия, калия или аммоний. По реакционной схеме, аналогичной описанной, соединение Р подвер ают взаимодействию с тритиокар бонатом щелочного металла, после чегопроводят гидролиэ образующегося соединения кислотой, Полученный продукт растворяют в серной кислоте, обрабатывают порошком цинка для удаления примесей ди супьфида и подвергают кристаллизации изорганического растворителя для удаления примеси сульфида,Получение каптоприла из соединений Аи 0 требует использования реагента-переносчика серы, такого как соединение В или С, многие из таких реагентов проявляют склонность к окиспительно-восстановитель,;реакциям с соединениями, содержащи,ли зру, что приводит к образованию ;.сульфида и других загрязняющих примесей. Помимо этого, другим источником за Рязнения получаемого продукта исульфидом является взаимодействие капРоприла с молекулярным кислородом по следующей схеме:2 В - ЯН + Ог - В - Б - Я - В+ НгОг 2 В - ЯН+ НгОг -В - Я - Я - В +2 Нг 0 4 В - 5 Н + Ог -ф 2 В - Я - Я - В + 2 Нг 0 81 де Л оэачает остаток калроприла ФормуА/, Й35 ОИзвестен еще ряд способов получения капроприла, однако все они неизбежно связаны с образованием дисульфида и других примесей и поэтому требуют дополнитель ной тадии удаления этих примесей путемобработки цинковой пылью при низких значениях РН или другими аналогичными методами, Кроме того, эти способы предполагаот использование органических Растворителей, например метиленхлорида, которые в следовых количествах могут попадать в целевой продукт, Эти органические растворлтели могут придавать целевым продухинежелательные свойства при приеме последним человеком, поэтому их следует удалять из этих продуктов. Кроме того, зкстракция каптоприла в органический растворитель, отделение и отгонка раствори 1 еля для выделения сырого каптоприла и послечующая кристаллизация последнего требует больших затрат времени и использования дорогостоящего оборудования.Г гомощью изобретения каптоприл моке г быть получен, не прибегая к стадии об 2001909работки цинком и использованию каких-либо растворителей для очистки, а также к кристаллизации. Предлагаемый способ включает взаимодействие соединения формулы 11 в которой В означает низший алкил илл низшую алкоксигруппу, с воднысл раствором гидроксида щелочного металла с концентрацией 4 М или выше, Реакционную смесь затем нейтрализуют, получая в результате концентрированный раствор соли щелочного металла каптоприла, соединение В-СОО М (например, ацетат натрия) и избыток гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия). После подкисления реакционной смеси минеральной кислотой (например, соляной) получают каптоприл в концентрированном растворе соли (например, МаС 1). Растворимость кислорода, который может окислять каптоприл с образованием нежелательных примесей дисульфида, в концентрированном растворе соли гораздо ниже. чем в воде или разбавленных растворах солей. Поэтому опасность нежелательных побочных реакций с кислородом при последующей обработке, в ходе которой полученный каптоприл осаждается и собирается, сводится к минимуму. Кроме того, отпадает необходимость в дополнительной обработке получаемого продукта, Предпочтительной является нейтрализация с помощью минеральной кислоты. По другому варианту нейтрализацию можно осуществлять с помощью ионообменных смол, выделяющих ионы водорода,Под выражением "низший алкил" имеются в виду прямые или разветвленные углеводородные группы, содержащие 1-4 атома углерода. Примерами таких низких алкилоо являются метил, атил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и изобутил,Под выражением "низшая алкоксигруппа" имеется в виду низший алкил, связанный с атомом кислорода.Под выражением "гидроксид щелочного металла" имеются в виду МаОН, ОН и КОН. Предпочтительным гидроксидом щелочного металла яоляется йаОН,Соединение формулы 1 может быть получено по способу, описанному в патенте США М 4105776 (1). Хотя в качестое исходного материала для осуществления заявляемого способа можно использовать любое соединение формулы 1, предпочтительным10 35 творе, а кристаллиэующийся каптоприл содержит большое количество примесей ди 5 15 20 25 30 однако является соединение, у которого В обозначает метил.Соединение формулы 1 может быть подвергнуто взаимодействию с гидроксидом щелочного металла с образованием в результаге соединений формулы 111 ас+о сн,со2и 111 Ь 0К - С 02 М+,в которых М обозначает ион щелочного металла (например, йа ). Предпочтительно эту стадию проводить в инертной атмосфере (например, в атмосфере азота или аргона). Гидролиз проводят при температуре примерно -10 - 50 С, Предпочтительно, чтобы температура на этой стадии не превышала 45 С. Соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с 2,5 - 5. предпочтительно примерно с 3,3 моль-эквивалентами иона щелочного металла,Концентрация раствора гидроксида щелочного металла имеет существенное значение с точки зрения достижения оптимального выхода соли капроприла (соединение 1 а), Было установлено, что при концентрации раствора гидроксида щелочного металла 4 М или выше снижается до минимум объем реагентов и максимально возрастает кристаллизация капроприла. При концентрации гидроксида щелочного металла менее 4 М большое количество каптоприла после подкисления остается в рассульфида вследствие окисления его растворенным молекулярным кислородом. В отличие от этого при проведении процесса заявленным способом используется концентрированный раствор соли, что резко снижает растворимость кислорода, и благодаря этому каптоприл защищается от окисления с образованием примесей дисульфида, Рабочий диапазон концентраций гидроксида щелочного металла составляет примерно 4-18 М. однако наиболее предпочтительной является концентрация примерно 9,5 М.После получения соли каптоприла (соединение 1 а) проводят нейтрализацию, Предпочтительно проводить нейтрализацию путем подкисления минеральной кислотой. Предпочтительно далее проводить нейтрализацию до рН, при котором происходит кристаллизация каптоприла, а не образование маслянистой жидкости. Было установлено, что предпочтительно осуществлять подкисление непосредственно до рН примерно 3,5-4,5(наиболее предпочтитель 20019095 10 15 20 25 способствовала бы росту кристаллов. Предпочтительно проводить процесс при температуре примерно 20-45 С, Для создания хороших условий для кристаллизации можно, кроме того, вносить в раствор затравку каптоприла. Вызывать кристаллизацию каптоприла иэ водного раствора гидролизата можно далее путем охлаждения раствора. Предпочтительно охладить раствор до примерно 0 - 4 С.По другому варианту подкисление можно осуществлять с помощью ионообменной смолы в водородной форме. При прохождении раствора соединения Иа через ионообменную смолу ионы М обмениваются с водородом, в результате чего образуется раствор каптоприла, Предпочтительными являются гелеобразные сульфированные полистироловые катионообменные смолы, содержащие 8-10% дивинилбензоловог сшивающего агента (например, амберлит Яи 1 Я - 122 фирмы Яопгп 6 Нааз). Полученный раствор затем концентрируют, в результате чего из него происходит кристаллизация каптоприла, Маточный раствор и некоторое количество промывных вод могут быть добавлены к последующим порциям соединения Иа. Такой возврат раствора с содержащимся в нем каптоприлом снижает потери продукта со сбрасываемыми водами.Изобретение поясняется на примерах осуществления. Эти примеры лиш ь иллюстрируют изобретение, но не ограничиваютего. но до 3,9) для обеспечения бь строго роста кристаллов, Для оптимизации процесса кристаллизации каптоприла можно дополнительно подкислить реакционную смесь до более низкого значения рН, предпочтительно до рН менее или примерно равного 3. Было установлено, что такое дополнительное подкисление можно проводить постоянно (предпочтительно на 0,2 единицы рН) через определенные промежутки времени (предпочтительно примерно через каждые 15 мин), Предпочтительно использовать для подкисления соляную кислоту, наиболее предпочтительно концентрированный водный раствор (а именно 35 о -ную соляную кислоту или раствор с еще более высокой концентрацией).Кристаллизацию можно также осуществлять непрепрывно, для чего раствор соли каптоприла добавляют к суспензии каптоприла, имеющей кислую реакцию. При добавлении с небольшой скоростью не происходит образования маслянистого продукта. В процессе подкисления следует устанавливать такую температуру, которая ч 0 35 40 45 50 55 П р и м е р 1, 160 мл 9,5 н, раствора гидроксида натрия охлаждали до 0-2 С в атмосфере азота, после чего добавляли к нему 128 г 1-3-Зацетилтио)-2-метил-оксопропил)пролина (на основе 120 г безводного вещества), не давая температуре подняться выше 45 С. Спустя примерно 5 мин при 30-45 С гидролиз заканчивался (протекание реакции контролировали с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии), Раствор образующейся соли каптоприла подкисляли 51 мл концентрированной соляной кислоты до рН 7,3, Раствор фильтровали при 45 С и установку промывали 21 мл дистиллирован:;ой воды. Объединенные фильтры подкисляли при 37-45 С до рН 3,90 49 мл концентрированной соляной кислоты и вносипи .атравку 0,1 г каптоприла. Суспензию охлаждали до примерно 32 С, для того чтобы вызвать кристаллизацию и выдерживали при этой температуре примерно в течение часа. После этого суспензию подкисляли концентрированной соляной кислотой каждые 15 мин, понижая каждый раз рН примерно на 0,2 единицы, и так до достижения рН 3,0, Затем суспензию подкисляли до рН 1,8 и выдерживали при 30 - 34 С в течение примерно 30 мин, быстро охлаждали до 0- 4 С и выдерживали уже при этой температуре в течение еще примерно 30 мин. Образующийся продукт отфильтровывали и дважды промывали порциями холодной воды (с температурой примерно 4 С) по 70 мл. После сушки в вакууме при 40 С получали 88,0 г (90,5 мол,%) каптоприла. Т.пл. 103- 107 С,Дополнительные аналитические характеристики; степень чистоты по результатам титрования 99,9 о ; степень чистоты по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии 99,9; содержание воды 0,1%; содержание дисульфида 0,3 ,П р и м е р 2, Получали раствор соли каптоприла таким же образом, как и в случае примера 1, и разбавляли его дистиллированной водой до концентрации ионов натрия 3,5 н. (примерно 1,0 М по соли каптоприла). Этот исходный раствор (852 мл, рН 13,8) пропускали со скоростью 200 мл/мин через колонку, заполненную геле- образной сульфонированной полистирольной катионообменной смолой, содержащей 10% дивинилбенэола в качестве сшивающего агента (ЯоЬпНааз Я - 122), Для обеспечения прохождения этого исходного раствора через колонку использовали дистиллированную воду. В общей сложности на выходе иэ колонки собирали 5 л раствора, рН его равнялась 1,37, 2001909 10ЛА формулы ф,тем, вор сви 1 ВСО И ли прочерез форме, щелочаствор Ралиэдтвляют Н расаствопутем ора на Собранный раствор концентрировали до объема 315 мл, подвергали кристаллизации, продукт отфильтровывали и высушивали. Промывные воды не испольэовали, Выход составлял 159,9 г (около 86 мол. ).Колонку регенерировали и всю процедуру повторяли. Маточный раствор после первого прохода объединяли с элюатом второго прохода и полученный раствор концентрировали до объема 315 мл, подвергали кристаллизации, продукт отфильтровывали Формула изобретения 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПТОПРИ взаимодействием оксопроиэводного каптоприла общей формулы где В - низшие алкил или алкоксил,с щелочным водным раствором, выбранным из группы: гидроксид натрия, литияили калия, с образованием реакционнойсмеси, включающей где В имеет указанные значения;М - катион натрия, лития или кали с последующей нейтрализацией реа ной смеси минеральной кислотой и пусканием реакционной смеси ионообменную смолу в водородной отличающийся тем, что в качестве ного водного раствора используют р с концентрацией 4 - 18 моль и нейт цию минеральной кислотой осущес в два приема - первоначально до р твора 3,5 - 4,5 и затем доводят рН р ра до величины, не превышающей 3 постепенного изменения рН раста и высушивали, получая в результате 175,8 г(около 95 мол, ),После этого процесс повторяли третийраэ. используя маточный раствор второго прохо 5 да. И в этом случае выход составлял 95 мол, ь.(56) 1. Патент США М 4105776,кл. С 07 О 403/12, 1978.2, Патент США М 4668798.10 кл, С 07 С 154/00, 1987,3, Патент США М 4460780,кл, С 07 О 207/16, 1987,0,2 единицы через 15-минутные интервалы,15 2, Способ по п.1, отличающийся тем,что процесс проводят в инертной атмосфере,3, Способ по п.1. отличающийся тем,что процесс проводят при температуре -1 О204, Способ по пп.1 - 3, отличающийсятем, что температуру нейтрализованной.смеси устанавливают равной 20 - 45 С.5. Способ по п.1, отличающийся тем,что в качестве исходного соединения используют оксопроизводное каптоприла,где й - метил,6. Способ по п,1, отличающийся30 что используют щелочной водный растс концентрацией 9,5 моль.7. Способ по пп.1 и 5, отличающийсятем, что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 2.5 - 5 моль35 ионов натрия, лития или калия.8, Способ по п,б, отличающийся тем,что щелочной водный раствор в реакционной смеси содержит 3,3 моль ионов на 40 трия, лития или калия,9. Способ по п.1, отличающийся тем,что в качестве щелочного водного раствораиспользуют раствор гидроксида натрия.10. Способ по п,1, отличающийся тем,45 что нейтрализацию осуществляют солянойкислотой.11, Способ по п,8, отличающийся тем,что нейтрализацию осуществляют воднымраствором соляной кислоты с концентрацией 35 или выше.12. Способ по п.1, отличающийся тем.что нейтрализацию первоначально пооводят до рН раствора 3,9.5 13. Способ по п.1, отличающийся тем,что в качестве ионообменной смолы в водородной форме используют полистирольную катионообменную смолу, содержащуюдивинилбенэол в качестве сшивающегоагента,

Смотреть

Заявка

4831477, 05.11.1990

Е. Р. Сквибб Энд Санз, Инк

Нил Г. Андерсон, Дэвид А. Ласт, Барбара Дж. Беннетт, Алан Ф. Фелдман, Роберт Е. Поломски

МПК / Метки

МПК: A61K 31/40, C07D 295/04, C07D 207/16, C07D 207/12

Метки: каптоприла

Опубликовано: 30.10.1993

Код ссылки

<a href="http://patents.su/5-2001909-sposob-polucheniya-kaptoprila.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения каптоприла</a>

Похожие патенты