Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, проявляющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получения

Й-О-А- Я И.О ПИЗОБРЕТЕНИЯ 111 495310 Союз Советских Социалистических Республик(5 Государственный камите Совета Министров СССР ло делам изобретенийи открытий 53) УДК 547,831.7(088.8) юллетень М публиковано 15 ата опубликования описания 09.08.7 Авторыизобретения М. Э. КамиН. А, КВсесоюзный В, Я, Воробьева, А. Д. Яниншковский и Л. Н. Яхонтов а, Е, ЕМихлин марова, М, Д, М учио-исследоват институт им. Се2 оявления анафилактическ а соедине, антисеродействием,бинолов и предотвращаяреакции.Авторами вминная, антиская активностпроизводныхкарбинолов об сается нового ря антигиста миннымиаллергическимрил (гетерил) кания. Изобретение к ний, обладающих тониновым и ан хинуклидил-диа способа их получ рвые обнаружена антиги отониновая, антиаллерги в новом ряду соединени нуклидил-диарил (гетер ей формулы 1 а 0 Некоторые из апример, таве т антиаллергич азванных выше соединении л) в эксперименте оказывакое действие, ослабляя или Известно, что антигистаминную активность проявляют соединения различных химических групп, например производные бензгидрола (димедрол), феноти азина (дипразинпипольфен), этиленди амина (супрастин), дифенилпирролидина (тавегил). Большинство из них, помимо антигистаминного действия, оказывают угнетающее или стимулирующее влияние на центральную нервную систему и вызывают ряд других побочных эффектов. Поэтому изыскание соединений, обладающих антигиста минн ой активностью, имеет важное практическое и теоретическое значение. Известно также, что высокую антисеротониновую активность проявляют в эксперименте производные лизергиновой кислоты (ДЛК, метизергид), различные индольные соединения, в том числе М-бензилзамещенные индолы (БАС), производные инодолина и др. льскии химико-фармацевтическииго Орджоникидзе 5 где К и К - замещенный, незамещенный илигидрированный фенил или гетерил, К и К могут быть одинаковые или разные, п=О или 1.Соединения формулви 1, где К и (или) К -фенильные группы, содержащие орто-замести- О тели, например хлор, низшие алкил- или алкоксигруппы, проявляют пролопгированную актисеротониновую и антпгистаминную активность.Указанные соединения могут быть получе ны из нитрилов или низших алкиловых эфиров соответствующих хинуклидин-карбоновых кислот 11 путем взаимодействия их с арил- или гетерилметаллами с выделением или без выделения хинуклидиларил (гетерил) О кетонов 111 по схемеСоставитель Г, ЖуковаРедактор Л, Новожилова Техред Е. Подурушина Корректор О, ТюринаЗаказ 2150/4 Изд, Мо 2223 Тираж 549 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2ЯУ 495311 ИыпгЬег ой радея : 2 Ргеч.оыя босыгпегг 1 : Я 13 Кех 1 босцгпеп : ЯУ 495312 Ва 1 сЬ.: И 012182 б Ра 1 е; 07/08/2001 495310,л,: ЯДбнбююотвка МБ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУр 4953 И Союз Советских Социалистических Республик,07,74 2) Заявчено исоединением заяв Государственный комите Совета Министров СССР Ло делам изобретенийи цткрытия(О 88.8) 12,75. Бюллетень пуол икова Дата о бликования онисания 29.04.7 Авторыизобретения М. Мусянович и А. С. Липковскийский химико-фармацевтический за(71) Заявител ОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ АЛКАЛО ИЗ ЧИСТОТЕЛА БОЛЬШОГО В Н 10 - 11 выделяют алка Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения алкалоидов, обладающих физиологической активностью, из травы и корней чистотела большого (С 1 е 1 Ыоп 1 цгп гпа 1 цз).Известны способы выделения алкалоидов из чистотела большого экстракцией спиртом, эфиром, водно-спиртовым раствором винно- каменной кислоты. Наиболее близким является последний способ. Однако использование этилового спирта, виннокаменной кислоты и эфира в качестве растворителя усложняет процесс.Указанная цель достигается тем, что в качестве органического растворителя используется ацетон, подкисленный уксусной кислотой, а последующую экстр акцию выделившихся продуктов осуществляют хлороформом. Предлагаемый способ выделения алкалоидов чистотела большого, заключается в том, что экстракцию алкалоидов чистотела большого проводят последовательно двумя органичессими растворителями.Первоначально траву чистотела большого экстрагируют ацетоном, содержащим 30 об. % обессоленой воды и подкисленным 0,5%-ной уксусной кислотой, В результате стандартной обработки при экстрагировании ацетоном и подщелачивании концентрированным раствором аммиака до р лоид берберии.Затем основания алкалоидов, выпадающихв виде осадка, экстрагируют хлороформом. В 5 результате стандартной обработки выделяютгидрохлорид хелидонина и определенное количество суммы алкалоидов, состоящей из сангвинарина, хелеритрина и хелилютина.Применение предлагаемого способа позво ляет значительно упростить процесс получения целевого продукта.П р и м е р: В четыре перколятора загружают по 1,0 кг травы чистотела большого. Развертку экстракционной батареи и процесс эк.15 страгирования сырья ведут противотоком, Вроли экстрагента применяют ацетон, содержащий 30 об. % обессоленной воды и 0,5%.ной уксусной кислоты. Настаивание в каждом перколяторе длится 8 ч. Экстракты с первых 20 двух перколяторов объединяют и перерабатывают отдельно.Третий, нормальный по содержанию экстрактивных веществ (съем экстракта 6,0 л), загружают в круглодонную колбу и на во дяной бане отгоняют ацетон 4,0 л, Следыацетона из водного кубового остатка отгоняют в вакууме. Водный кубовый остаток (2,0 л) переносят в 3-х литровую коническую колбу и выдерживают при температуре 2 - 30 3 С 10 - 12 ч, При стоянии выделяется неболь495311 Формула изобретения Составитель А, федорович Техред Е. ПодурушинаКорректор Л. Денискина Редактор Л. Емельянова Заказ 739/б Изд. Ма 1074 Тираж 529 Подписное Ц 1-1 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауп 1 ская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 шое количество смол. Выдержанный водный раствор солей алкалоидов (прозрачный, густо вишневого цвета) сливают в чистую колбу и подщелачивают концентрированным раствором аммиака до рН 10 - 11. При этом 1 асть оснований алкалоидов выпадает в виде обильного желто-коричневого хлопьевидного осадка. Основания алкалоидов извлекают экстракцией хлороформом (32 л). При экстрагировании на границе фаз собирается осадок, который собирают на бумажный фильтр, С фильтра осадок переносят в стакан, добавляют 10 мл воды, перемешивают и фильтруют на воронке Бюхнера, промывают водой и сушат на воздухе, Получают 2,8 г коричневого порошка, представляющего собой фракцию алкалоидов группы берберина.Полученный порошок смешивают с 50 мл насыщенного водного раствора едкого натрия и экстрагируют диоксаном (2 К 20 мл). Экстракт упаривают досуха и доочищают пере- кристаллизацией из спирта. Получают 1,16 г. берберина, т, пл. 144 в 1 С (коричневатое окрашивание с хлорной водой) УФ-спектры: Хманс, 231, 265, 345 нм.Найдено, %: С 67,90; Н 5,49; Х 3,82.С 20 Н 19 М 05.Вычислено, %. С 67,98; Н 5,42; Х 3,96.При хроматографировании в тонком слое силикагеля в системе и-бутанол - уксусная кислота - вода (10: 1: 3) наблюдалось одно пятно с К, 0,59,Хлороформное извлечение (6,0 л), содержащее основания алкалоидов, выдерживают 8 - 10 ч. и отделяют небольшую водную фазу, а затем упаривают хлороформный раствор до 40 - 50 мл. Остаток переносят в чашку, прибавляют 100 мл воды и при перемешивании на кипящей водяной бане, прибавляют 100/0- ный раствор соляной кислоты до рН водного раствора 3,0. Выпаривание продолжают до полного удаления хлор офор м а. Водный раствор гидрохлоридов алкалоидовохлаждают, при этом выпадает около 3,26 г.осадка, представляющего собой фракцию алкалоидов группы хелидонина чистотела боль шого. Перекристаллизацией из воды получают 2,08 г гидрохлорида хелидонина в виде продукта с т. пл. 295 - 296 С, образующего с раствором гваякола в концентрированной серной кислоте темно-малиновое окрашива ние.УФ-спектре: Хмакс, 239, 289, нм.Найдено, %; С 61,42; Н 5,15; К 3,59;С 8,91.С 20 Н 19 К 05.15 Вычислено, 0/0. С 61,62, Н 5,17; И 3,59;С 1 9,09.При хроматографировании в тонком слоесиликагеля в системе бензол-метанол(8: 2) наблюдалось одно пятно с К 1 0,60.20 Отфильтрованный водный раствор досухаупаривают на чашке. Полученный продукт измельчают в ступке и получают около 4,6 г алкалоидов (гидрохлориды в виде мелкодисперсного желто-коричневого порошка), или 25 0,416% от веса сырья.Методом тонкослойной хроматографии насилакагеле в системе и-бутанол; уксусная кислота: вода (10: 1: 3) обнаружены: сангвинарин (К 1 0,44), хелритрин (К; 0,56), хелилю.30 тин (й; 0,65),Способ выделения алкалоидов из чистоте ла большото 51 утем экстракции растения подкисленным водным органическим растворителем, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве органического растворителя используют ацетон, подкис ленный уксусной кислотой, а последующуюэкстракцию выделившихся продуктов осуществляют хлороформом,(11) 495312 Союз Советских Социалистических Республик) М, Кл, С 0 д 49/38 лено 22.0.74 с присоединением заявкиГосударственный комитет 23) ритет вета Министров СС,12.75. кован по делам изобретен и открытий я 06.07.76(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П 2-(НИТРОМЕТИЛ) БЕНЗИМ ЗВОДНЫХАЗОЛА взаимодействию амином формул где К и К имеют указанные значения, при молярном соотношении исходных продуктов 1: 1 в среде растворителя, например метилового спирта, при охлаждении преимущественно при 10, в присутствии соединения основного характера, например избытка ароматического о-диамина, и выделяют целевой продукт известными приемами.Производные бензимидазола формулы 1 - устойчивые при длительном хранении кристаллические вещества светло-желтого цвета, Наличие в их Уф-спектрах максимума в области 360 нм говорит о том, что они находятся в форме сопряженных нитроновых кислотЬ Б аимокисью 20 1С- СН=1 чКк,-С-Сн;-БО Пример. К фенилендиамина вают 1,42 г/0,9 м этилена в 10 мл лючаетсядвергают 30 1ополнительное к авт. Дата опубликования опис В, А. Буевич, В. С, Грин Ленинградский орд государственный педагоИзобретение касается способа получения новых производных бензимидазола, а именно замещенных 2- (нитрометил) бензимидазола, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.Общим способом получения производных бензимидазола является реакция о-фенилендиамина или замешенных о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами или их производными, 1Известен, например, способ получения цианпроизводных бензимидазола взаимодействием соответствующего о-фенилендиамина с эфирами циануксусной кислоты.Использование в качестве одного из компо нентов реакции нового исходного соединения 2,2-дихлорнитроэтилена позволило синтезировать новые производные имидазола.2,2-Дихлорнитроэтилен получают вз действием 1,1-дихлорэтилена с тетрао азота.Предлагаемый способ получения производных имидазола формулы 1Э. Й и й, - водород или алкил, ом, что 2,2-дихлорнитроэтилен замещенным о-фениленд