Способ получения шипучих таблеток

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР 3 ЫЫВЮ ОБРЕТЕ ОПИСАН АТЕНТУ 841/31.878391. 86(57) Изобретен фармацевтическ касается спос таблеток. Цель ние стабильнос 402 21.860 22, РЕ 07. агревают смес або ать да того мо одиться 23-547. еакцпю прекращ олучают двойну оно- и динатри ии (8:1)-(1:10 ранулирования ином. 615. Авто 5268 СПОСИзобретение относ фармацевтической про касается способа по антацидных таблеток.Целью изобретения шение стабильности.Прим ико и и ится к хи мышленнос учения ш уч етс вын ующииобой с уба асо ко ом, имеютвердых ерстие дл ов, отвер тей в дис чи продуктжидкосде, пер емпечивающее по ие л ведения анном в во, обе иро ешивающее у ро ть, и отверстие сприведения давпри 100 С (+5 Сшетчатое сито с о одно для ус роистк атмодаютстиямиой5,75 кг в лен сферномучерез рв 1 ммбезводн тве 43,25 кг порошкообраой лимонной кислоты.90. Бюл. Р 41атуар Смит Клайн э фре Каки атансьон и Рене Тарра 5 (088. 8) ское свидетельство СССР кл. А 61 К 9/22, 1982. Б ПОЛУЧЕНИЯ ИИПУЧИХ ТАБЛ,8016059 е относится к химик й промышленности и ба получения шипучих изобретения - повыш и. Смешивают лимоникарбонат натрия,оставляют реагпро мента, когда высводвуокиси углерода, ают высушиванием, ю смесь, содержащую йцпкрат в соотноше) по массе и после смешивают с циметибикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивности перемешивания. При достижении температуры продутов 40 Со(+1 С) температуру в термостатиро 0 ванной рубашке устанавливают в 75 С (+1 С) .При достижении температуры смесио о45 С (+1 С) при пониженном давлении (6 СО мм Ня)подают воду (160 мл) и од-фф новременно открывают отверстие с устройством для приведения давления к СФР атмосферному. Смесь оставляют реагировать на 40 мин при интенсивном перемешивании. Затем скорость перемеши- е вания снижают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непре- ( уф рывном способе, позволяющем снижение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя вновь повьппается после того, как масса высушена.40 Затем вакуум снимают и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.В результате получают стехиометри 5ческую двухкомпонентную смесь (78,5 кг)обладающую способностью .; газовыделению в 64,2% (выраженную в процентах начального потенпиала двуокисиуглерода) и соответствующую композиции с содержанием 32,2% натрийдигидроцитрата, 31,4% динатрийгидроцитрата и 36,4% бикарбоната натрия,Содержание двуокиси углерода определяют объемометрически на основестандартизации, проведенной на известных количествах лимонной кислоты ибикарбоната натрия.П р и м е р 2. При контролируемоййтемпературе 20 С (-2 С) и относительной влажности 20% (+1%) тщательноюсмешивают 1 кг циметидина, 15 кгсмеси, полученной по примеру 1, и700 г размельченного в пыль бензоатанатрия. 25Смесь прессуют с помощью пресса,снабженного плоскими круглыми штампами диаметром 20 мм массой 1670 г, сполучением таблеток с дозировкой циметидина 100 мг. 30Таблетки упаковывают в мешочки,образованные путем запаивания сложных листов, из Крафт-картона-полиэтилена (12,5 г) алюминия (300 мм)полиэтилена (25 г).С целью определения устойчивоститаблеток мешочки выдерживают 7 днейв сушильном шкасЬу при 70 С (+1 С) и10 дней в сушильном шкафу при 60 С(+ 1 С) и с помощью высокоэффектив.ной жидкости хроматографии (ВЭФАХ)Она колонке с РАКТ 1-БП, - 10-БСХ сиспользованием в качестве подвижной фазы смеси сульфата аммония(0,075 М, 65 об,), метанола дляспектрального анализа (35 об.) и аммиака при общем значении рН 7 определяютвозможные продукты разложения циметиди/на, а именно: И-карбамил-Б -метил-И-(5-метил-имидазолилметилгтио) этилгуанццин и Б-метил-Б - 2-(5-метил-имли аз отпоили ет иле и а) е тил 1гуанидин. В этих условиях никакихследов присутствия продуктов разрушения циметидина не было обнаружено,что указывает на полную устойчивостьтаблеток, В то же время, изготовлниетаблеток из простой смеси циметидина,(63,2%), идентичной способностисмеси, полученной по примеру 1, и содержащей натрийдигидроцитрат(5,385 кг), в тех же условиях прессования и выдерживания дает 5,8% со/ Фдержания И-карбонил-И -метил-И -12 - (5-метил-имид аз олилметилтио) э тилгуанидина и 0,5% содержания И-метил - Б -2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил гуанидина через 7 дней при70 С, а через 10 дней при 60 С даетсодержание Б- карбамил-И -метил-И -- 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил 1 гуанидина в 8,5% и Б-метил-И- 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил 1 гуанидина в 0,6%,П р и м е р 3. В сушильный гранулирующий смеситель, представляющийсобой сосуд с термостатирующей рубашкой, соединенный с вакуумным насосом и имеющий отверстия для введения твердых продуктов, отверстиедля подачи жидкости в диспергированном виде, перемешивающее устройство,обеспечивающее полную однородность,и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному,при 100 С (+5 С) загружают через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм33,56 кг порошкообразной безводнойлимонной кислоты и 44,04 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают приинтенсивном перемешивании. При доОстижении температуры продуктов 43 С(+1 С) температуру термостатирующейрубашки устанавливают в 65 С.оПри дочти.,енин температуры смесив 51 С (+1 С) при пониженном давлении (600 мм Ня) подают воду(165 мм) и одновременно открываютотверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, Смесьподвергают реакции при интенсивномперемешивании в течение 35 мин, Затем перемешивание замедляют и реакцию прекращают высушиванием при постоянном и интенсивном отсасывании,После того, как масса высушена,вакуум снимают, и массу просеваютчерез решетчатое сито с отверстиямив 2 мм.Стехиометрическая смесь (61,2 кг)с газообразующей способностью в 67,8%(выражена в процентах первоначальногспотенциала двуокиси углерода) со 155) 591 1Ответстцук 15 и;1,э 5 эр 55 ле38,67 этриэ,5 ги 51551 Чэдтл, 22, 9%динатрийгидропцтрлтл и 38,57, бикдрбоната натрия. Дозировк 1 двуокисиуглерода проведена объемным методомна основе стандартизации, проведенной нд определенном количестве лимонной кислоты и бикдрбондта нлтрия,П р и м е р 4. По описанной в 10примере 2 методике приготовлены таблетки циметидинд, содержащие смесь попримеру 3, и проведены испытания наустойчивость в мешочках,оЧерез 7 дней выперживдния прц 70 С 15о(+ 1 С) с помощью высокоэффективнойжидкостной хроматографии (ВЭБХ) небыло обнаружено даже следов продуктов разложения циметиэина: 11-кдрбамил-М -метил-эЧ 5-12-(5-метил-имида Озолилметилтио)этилгуднирицд и И-метил-И - 1 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этилгуднидцна.П р и м е р 5. В сушильный гранулирующий смеситель, представляюшийсобой сосуд с общим объемом 130 л(полезный объем 90 л), который снабжен рубашкой с циркулирующей теплойводой и присоединен к вакуумномунасосу, имеет отверстие для загрузки 30твердых продуктов, отверстие для подачи жидкости в диспергированнномвиде, перемешивающее устройство,обеспечивающее полную однородность,Высокоскоростнои дискОВОЙ нож и От 35верстие с устройством;ля приведениядавления к атмосферному, при 65 С подактопри интенсивном перемешивднии черезрешетчатое сито с отверстиями в 1 мм20,975 кг порошкообразной безводной 40лимонной кислоты, 27,525 кг бикарбоната натрия и 1,5 кг полиэтиленгликоля(мол.м.6000), Смесь рдзмельчаетсядисковым ножом и затем нагреваетсяпри интенсивном перемешивднии. При 45достижении температуры смеси 51 Сов нее шестью равными порциями с интервалом в 3 мин добавляют воду(300 мл) и смесь оставляют на 31 минпосле добавления первой порции воды 50для реакции при интенсивном перемешивании. Реакцию прекращают высушиванием при интен ивцом и постоянном отсосе,сричем однородность массы обеспечиают использованием перемешивающего устройства при пониженной скорости и в периодическом режиме. В едуте льг уэ 55551 э 51 эоэуэл39,2 кг стеки эет 11 е.к э 1: ьэес ц, Пслуеццэя смесь облдддет гл.ээ 5 щэе.15 эющей способностью в 70,3% 1,в 5 рлже 51:1в пропецтдх первондчлльного потеццэалл двуокиси угээеродл) ц ее состлвсоответствует 42,47, цлтрцй 1,51 цгэпропцтрата, 15, 5%,лиатрцгипропэтрлтл,38,657. бцклрбоцатд натрия ц 3,26%ифиэ тцлеээ глцкля .,Лозировко 1515 Окисиуглерода проведена объемным методом ца основе стднгартизапии, с существленцой цл известных количествах лимонной кислоты и биклрбоцлтлнатрия,П р и м. е р 6. По методике, описанной в примере 2, получены тлблетки ццметидинд, содержащие пару примера 3, и определена их устоцчивостьв мешочках.Через 20 Дней Выдерживангя при40 С (+1 С) по данным высокоэффективной жидкостноц хроматографии не обцаруживдется даже следов продуктов разложения циметцдинд, д именно М-кдрбамил-Е -метил-12-(5-ээетил-имидазолилметилтио)этилгудиэдина иФМ-э-:етип 5-1 -(2-(5-метил-имцддзолилметилтио) этил гуаидиэд,П р и м е р 7. С целью определеция пределов приемлемости шипучихкомпозиций, содержащих циметидин,приготовлена смесь с газообразующейспособностью более высокои, чем впредшествующих примерах, В этом случае использована методика примера1, но время реакции уменьшено от40 до 25 мин,В результате получена стехцометрическая смесь (85 кг) с газообрлзующей способностью в 787 и эта смесьиспользована для приготовления таблеток циметидинд по методике примера 2. Испытание устойчивости показали значительное разрушение циметидиндУ э,на эЧ-кдрбамил-И -метил-э -12-(5-метил-имиддзолплметилтио)этил гуднидин (0,89%) в конце процесса приготовления и 6% через неделю выдерживания при 70 С (+1 С).Более того, испытания устойчивости таблеток, приготовленных согласно методике примера 2 иэ циметидина (1 кг), бензоата натрия (700 г) и смеси натрийдигидроцитрата (8,405 кг) и бикарбоната натрия (6,595 кг) и об 1605913ладающцх такой же гязообразующейспособностью, что и описанная смесь(787), показали через 7 дней вьдероживация при 70 С присутствие в про 5дуктах разложения 387 И-карбямил 1-3 -метил-И2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил гуанидина, 4% И-ме 1тил-И-О-(5-метил-имидязолилметилтио)этил гуацидина, я через 10 дней 10овыдерживания при 50 С - присутствие47 И-кярбамил-И-метил-И - 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этипгуанидиня,П р и м е р 8, Воспроизведена 5методика примера 4, но вместо бензоата натрия примера 2 использованотакое же количество силиконизированного бензоята натрия с добавкой силиконового масла (50 сСт), В результате 20получения таблетки, показавшие отсутствие разрушения через 7 дней вью, держивяния при 70 С или 10 дней при60 С,П р и м е р 9. Ограниченное защитное действие силикоцизированногобензоатя натрия изучено на примеретаблеток, полученных из смеси натрийдигидроцитрят-бикарбонат натрия примера 7. 30В этом случае по методике примера 2, но заменой указанных в немсмеси и бензоата натрия соответствующими количесвами смеси нятрийдигидроцитрат-бикарбонят натрия и силиконизированного бензоата натрия с добавкой 107 силиконового масла (50 сСт)получены таблетки на основе циметидина, устойчивость которых испытана входе 7-ми дневного выдерживания при 4010 С. В этих условиях содержаниеБ-карбамил-Б -метил-Б - 12-(5-метил-имидазолилметилтио)этил 1 гуанидинаснижено от 38 до 127., а содержаниеИ-метил-И - 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил гуанидиня снижено от4 до 1,27,Ограниченное защитное действиесиликонизированного бецзоата натриятакже изучено на таблетках, полученных по метоцике примера 2 с использованием указанной в примере 2 смеси:натрийдигидроцитрат, динатрийгидроцитрат, бикарбонят натрия. Было отмечено,что после 10-ти дневного выдерживяния при 60 С содержание И-кярбаФмил-И -метил-И-(5-метил-имидазолилметилтио) этилгуаципидиня и Б-метил-Б -2-(5-метил-имидазолилметилтио этил 1 гуацириня снижено соответственно от 8,5 ро 6,37 и от 0,6 до 0,2 ,П р и м е р 10, В сушильный грацулируюший смеситель, представляющий собой сосуд, термостатцровацный рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие для загрузки твердых продуктов, отверстие для введения жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную орнородность, и отверстие с устройством дляприведения давления к атмосферному, при 100 С загружают при интенсивномперемешивании через решетчатое ситос отверстиями в 1 мм 33,56 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 44,04 кг бикарбоната натрия.При достижении температуры смеси в43 С (+1 С) температуру в рубашкеоустанавливают в 65 С (+1 С).При достижении температуры смесиО ов 51 С (+1 С) в распыленном виде добавляют воду двумя порциями по 155 мл с интервалом в 5 миц при интенсивном перемешивании проводят реакцию в течение 50 мин от момента добавления первой порции ворыЗатем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают при интенсивном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя вновь повышается к моменту высушивания массы.В результате получена стехиометрическая смесь (57,7 кг) с газообразующей способностью в 597 состав которой соответствует 23,27 натрийдигидроцитрата, 43,47. ринатрийгидроцитрата и 33,57. бикарбоната натрия.П р и м е р 11, В нормальных комонатных условиях (26 С и относительной влажности 55-557) тщательно смешивают 2,5 кг циметидина и 25 кг смеси, полученной в конце примера 10, после чего полученную смесь герметизируют в мешках из сложных листов Крафт- картона (50 г), полиэтилена (12,5 г), алюминия (300 мм) и полиэтилена (25 г) . С целью выявления устойчивости таким образом упакованного порошка мешки хранят 6 недель в сушильном шка,фу при 60 С (+1 С), После этого пе риода с помощью высокоэффективной16050 жидкостной хроматографлц не обнаружено продуктов разложения ццметцдина, в то время как в результате харения в тех же условиях упакованной в мешки смеси иметцццна (2,5 кг),5 порошкообразной безводной лимонной кислоты (10,815 кг) ц бикарбоната натрия (14, 185 кг) образуется 0,57 Б-метил-И - 2-(5-метл-имидазолилс10 метилтио) э тил гуаницина .В тех же условиях хранения в смеси циметидина (2,5 кг), натрийдигидроцитрата (12,058 кг) и бцкарбоната натрия (9,456 кг) образуются 2,37, Б-карбамил-И -метил-М -2-(5-метил- -4-имцдазолилметилтио)этил 1 гуанидина и 0,027 И-метил-И - 2-(5-метил- -4-имидазолилметилтио)этилгуанидина.П р и м е р 12, В сушильный гра нулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие Лля подачи жидкостей в дцспегированном виде, 25 перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством ля приведенияо давления к атмосферному, прц 100 С и интенсивном перемешцваниц через 30 решетчатое сито с отверстиями в 1 мм загружают 36,75 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кг бикарбоната натрия. После цостижеония температуры смеси 40 С темпера 35 туру в термостатирующей рубашке устанавливают в 75 С. При достижении температуры. смеси 45-46 С прц интенсивном перемешцвании добавляют воду (160 мл) в распыленном виде. Смесь оставляют для реакции на 30 мин (+3 мин) .Затем скорость перемешцвания уменьшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном отсосе, обеспе чивающем падение остаточного давлео ния и температуры (примерно 5-10 С) причем последняя вновь повышается по мере высушиванця массы.К этому времени вакуум снимают и 5 О массу просеивают пропусканием через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.В результате получена смесь (78,4 кг) с избытком бикарбоната и газообразующей способностью в 60,57, состав которой соответствует 24,457 натрийдигидроцитрата, 28,057. динатрийгидроцитрата и 47,57 бикарбоната натрия. 13 ОП р и м е р 13. По методике примра 2 приготовлены таблетки ццметцдина, содержащие смесь примера 12,и испытана их устойчивость прц храценш в ме;пках.После 13-тц дневного хранения при60 С (+1 ф С) с помощью вьсокоэЬФективной жчкостной хроматограции обнаружено 0,37 Б-карбамил-И -метл-И -- "2-(5-метил-имлдазолцлметкптио)этилгуанидина.С другой стороны, в тех же условиях хранения таблетки, приготовленные смешиванием циметиццна (1 кг) ибенэоата натрия (700 г) со смесью,облацаюпей той же газообраэующейспособностью, что прецшествуюшаяпара, и состоящей цз натрцйдигцдроццтрата (3,74 кг), дцнатрцйгцдроццтрата (4,12 кг) ц бикарбоната натрия (7,14 кг),. образуют при разложении 10, 17 И-карбамил-Б -ьетл-Б-(5-метил-имидазолилметцлтцо)-1этцл гуадина ц 1,387. И-метлл-И -- 2- (5-.",етл-ница э олилметлтио)г 2э тил 1 г ацдена,П р и м е р 14, В сушцльный гранулирующш смеситель, представляющийсобой сосуд, снабженный термостатирующей рубашкой и соедненый свакуумным насосом, имеющий отверстиедля загрузки твердых продуктов, отверстие для подачи жидкостей в дцспергцрованном виде, перемешцвающееустройство, обеспечивающее полнуюоднородность, ц отверстие с устройством для приведения яавленя к атмосферному, прц 100 С (+5 С) черезрешетчатое сито с отверстиями в1 мм загружают 43,25 кг порошкообразпой безводной лимонной кислоты и56,75 кг бцкарбонатд натрия. Смесьнагревают при интенсивном перемешивании, ц когда температура продуктовдостигает 40 С температуру в термоостатцрующей рубашке устанавливаютв 75 С. Когда температура смеси доостигает 45-46 С прц температуреорубашки 75 С прц интенсивном перемешцванцц добавляют распыленную воду(160 мл). Смесь оставляют для реакции на 40 мцн. Затем скорость перемешиванця снижают и реакцию прекращают высушцванием .при интенсивном отсосе, обеспечивающим падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняяовновь поьыпается по мене еысынннц а160591массы. В этот момент вакуум убираюти массу просеивают через решетчатоесито с отверстиями в 2 мм,В результате получена стехиометрпческая смесь (78,6 кг) с гязообра 5зующей способностью в 627., состав которой соответствует 28,87 натрийдигидроцитрата, 35,87. динатрийгидроцитрата и 35,47 карбонята натрия.П р и м е р 15. В комнатных условиях при 20"С и относительной влажности 207. хлоргидрат циметидина1, 1445 ч.) тщательно смешивают с15 ч, пары, полученной в примере 14,и полученную смесь упаковывают в мешки, образованные запаиванием сложныхлистов Крайт-картоня (50 г), полиэтилена (12,5 г), алюминия (30 мм)и полиэтилена (25 г). 20Для испытания упакованного такимобразом порошка мешки хранят в теочение недели при 60 С, после чего спомощью высокоэффективной жидкостнойхроматографии продуктов разложения 25не обнаружено,В тех же условиях хранения в смеси из 1, 1455 ч. хлоргидратациметидина, 6,4875 ч, порошкообразной безводной лимонной кислоты и 8,5125 ч,бикарбоната натрия образуется 59,6%И-карбамил-% -метил-% -12-(5-метил-имидазолилметилтио)этил гуанидина и 3,57 %-метил-%- 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этилгуанидина.35В тех же условиях хранения (1 неделя при 60 С) в смеси из 1,1455 ч,хлоргидрата циметидина, 8,41 ч, нат рийдигидроцитрата и 6,59 ч, бикярбоната натрия образуется 3,67, %-карбамил-% -метил-% -2-(5-метил-имида 1золилметилтио) этил гуанидиня,В тех же условиях хранения в смеси из 1, 1445 ч. хлоригидрата циметипина, 4,32 ч, нятрийдигидроцитрата, 455,38 ч, динятрийгидроцитрата5,300 ч, бикарбоната натрия с той жегазообразующей способностью (627что и смеси полученной в примере 14,-% -2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил гуанидина,П р и м е р 16. В сушильный гранулирующий смеситель, гредстявляюшийсобой сосуд, снабженный термостатирующей рубашкой и соепиненный с вакуумным насосом, имеющий .отверстиедля подачи твердых продуктов, отверстие для подачи жидкостей в лисперги 3рованном вппе, перемешпняюш ет. ройство, обеспечпвяо шее полную од родность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С через решетчатоеосито с отверстиями в 1 мм подают 36,76 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кг бикарбонята натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивянии, и когдао температура продуктов достигает 40 С (+ 1 С) температуру в термостатируюоо щей рубашке устанавливают в 75 С (+1 о С) .Когда температура смеси достигает 45-46 С при температуре рубашки 75 С при интенсивном перемешивании добавляют распыленную воду (160 мл),Смесь оставляют для реакции на 28 мин и 30 с, Затем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непрерывном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С), причем последняя вновь повышается по мере высушивания массы.Затем вакуум ликвидируют и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в два миллиметра.В результате получена смесь 1 (78,52 кг) с избытком бикарбоната по отношению к стехиометрическому количеству и газообразующей способностью 61,97, состав которой соответствует 26,37 натрийдигидроцитрата, 25,77 динатрийгидроцитрата и 25,77 бикарбоната натрия.П р и м е р 17, В комнатных условиях, соответствующих температуре в 20 фС и относительной влажности 207 хлоргидрат циметцдина (1,1445 ч.) тщательно смешивают с 15 ч, смеси, полученной в примере 16, и смесь насыпают в мешки, образованные запаиванием сложных листов КраАт-картона (50 г), полиэтилена (12,5 г), алюминия (30 мм) и полиэтилена (25 г).Для выявления устойчивости упакованного таким образом порошка мешки в течение недели хранят при 60 С, при этом никаких продуктов разложения с помощью высокоэЬАективной жидкостной хроматограции не обнаружено.В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1,1445 ч, хлоргидрата циметидина, 9,4875 ч. биПолученные предлагаемым способом шипучие таблетки более стабильны и не обнаруживалось никакого цх разрушения по сравнению с таблетками, полученными известным способом, прц этом наблюдается 38%-нае разрушениебв течение неделч при 70 С. вают с циметидцном. Составитель А, ИодльТехред Л,Сердюкова Редактор Н; Рогулич Корректор Л.Бескид Заказ 3458 Тираж 531 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5)3 . , 160591 карбоната натрия и 5,5125 ч, порошкообразной безводной лимонной кисло ты образуется 40,9% Б-карбамил- -метил-2-(5-метил-имидазолиптио) этил гуанидина и О, 8% М-метил 5 -М - 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этилгуанидинаВ тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1, 1445 ч, хлоргидрата циметидина 6,97 ч. натрийдигидроцитрата и 8,03 ч. бикарбоната натрия образуется 5,4% И-карбамил Р-И - 2-(5-метил-имидазолилметилтио)этил 1 гуанидина.15В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1, 1445 чохлоргидрата циметидина, 3,94 ч. натрийдигидроцитрата, 3,86 ч. динатрийгидроцитрата и 7,2 ч. бикарбоната 20 натрия, обладающей той же газообразующей способностью (61,9%), что и смеси, полученной в примере 16, образуется 4,9% И-карбамил-И -метил- -М - 2-(5-метил-имидазолилметил тио)этил 1 гуанидина. Формула ц з о б р е т е н и яСпособ получения шипучих табпеток путем смешения лимонкой кислоты с по крайнй мере стехиометрическим количеством бикарбоната щелочного металла и гранулцрования, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что, с пельш позывения стабильности, смесь лимонной кислоты т:. бикарбопата натрия оставляют реагировать дс того моментта, когда высвободится 23-54% двуокиси углерода, и получают двойную смесь, содержащую монс- и динатрийцитрат в соотношении 8:1 - 1:10 по массе реакцию прекращают высушиванигм и после гранулирования смеши