Способ получения о-карбамоилсалицилатов

(50 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ Н ПАТЕН при К - С 1 К - С С - н - или изоалф+кил, фенил (он может быть моно- или ди- замещен С 1, СН , С, Н ,), облада" ющих анальгетическим и противовоспалительным действием, что может быть использовано в ветеринарии для лечения млекопитающих. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формул (11) и (111); ХОН (11) и С 1 БОМС(О) (111) в среде апротонного оргаиического растворителя при 5-28 С. Новые КС обладают наряду с анальгетическим и противовоспалительным действием склонностью к язвоВ 3тифик д Инд БалвантТиагараджа стероидные дства. Киев, ОИЛСА ается эф астности лсалици ров карбспособаатов (КС) образованию, но она практически в 1,53,5 раза меньше, чем у аспирина. Степень противовоспалительной защиты12,1-93,192 (для карагенинового отека) и 19,79-57,152 (для гранулемы),а анальгетическое действие достигается на 39,27-847. 7 табл. бщеи де Х СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ(71) Каунсил оф Сайенстриал Рисерч (10)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ оЛИЦИЛАТОВИзобретение относится к способу получения новых соединений о-карбамоилсалицилатов общей формулы где К - хлор;К " С -С -алки,ч нормального или2 Физостроения, фенил, которыйможет быть замещен одним илндвумя атомами. хлора, С,илиС, -алкилом,которые могут найти использование прилечении боли и воспалительных процессов у млекопитающих,Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих улучшенными анальгетическими и противо"воспалительными свойствами и лишенныхнедостатков известных соединений аналогичного действия. 25Предлагаемые соединения характеризуют и идентифицируют химическими испектроскопическими методами.П р и м е р 1. о-Карбамоил-этилсалицилат30В четырехгорлую колбу, оборудо"ванную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельнойворонкой, вводят этилсалицилат (7,8 г)в сухом метиленхлориде (30 мл).Хлорсульфонил-изоцианат (4 мл) в метиленхлоруде (10 мл) добавляют каплями напротяжении 15 мин при перемешиваниии поддержании температуры на уровне5;10 С, После завершения добавленияреакционную смесь перемешивают и оставляют прогреваться до температурыокружающей среды (28 С). Перемешивание продолжают еще 30 мин. После отгонки метиленхлорида в вакууме полученный остаток добавляют к измельченному льду (50 г) и оставляют на 5 ч,Полученный сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иээтанола. Т.пл, 150-152 С, Выход 933.Найдено, 7: С 57,32; Н 5,47;Н 6,91.Вычислено, 7: С 57,41; Н 5,30;Я 6,70.П р и м е р 2. о-Карбамоил-Фенилсалицилат.В четырехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят фенилсалицилат (9,85 г) всухом бенэоле (40 мл), Хлорсульфонилизоцианат (4 мл) в бенэоле (8 мл) до-,бавляют каплями на протяжении 12 мин.при перемешивании и поддержании температуры на уровне 25-30 С. Послеокончания добавления реакционнуюсмесь перемешивают еще 45 мин, Затемреакционную смесь добавляют к измельченному льду (100 г) и перемешиваю" втечение 6 ч, Отделяют бензол и твердое вещество, полученное в воднойчасти, отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают иэ метанола. Т.пл.141 С. Выход .957.Найдено, Е; С 65,23; Н 4,22;Ы 5 ф 58,СНЮ,Вычислено, 7: С 65,37; Н 4,31;И 5,44.П р и м е р 3. о-Карбамоил-(3 пентадецилфенил)-салицилат.В четырехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 3-пентадецилфенил-салицилат (9,73 г) в сухом диэтиловом эфире(2 мл) в диэтиловом эфире (6 мл) до"бавляют каплями на протяжении 20 минпри перемешивании и поддержании тем"пературы на уровне 10-15 С. После завершения добавления реакционную смесьперемешивают и оставляют прогреваться до температуры окружающей среды(28 С). Диэтиловый эфир отгоняют ввакууме. К полученному остатку добавляют измельченный лед (40 г) и все оставляют на 8 ч. Полученный сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из разбавленного этанола(803) . Т.пл, 108-110 С. Выход 877,Найдено, 7: С 74,39; Н 8,73;И 3,16.С 29 НФ 1 ИО+Вычислено, Е: С .74,48; Н 8,84)И 3,00.Используя методику, описанную впримерах 1-3,получают дополнительныесоединения, элементный анализ которыхприведен в табл. 1, а биологическиесвойства (доза 200 мг/кг) - в табл.2.Биологическое действие данных соединений на примере РВ Б 4003/2 и аспирина было исследовано на подопытныхживотных по следующим показателям;данные для ЕР,как в разъедающих, та.Метод зажима хвоста. Используемые животные мыши, применяемая доза 100 и 200 мг/кг (п.о.), число зверьков 10 в каждой группе.Приведенные в табл. 4 результаты показывают число зверьков, показавших положительный обезболивающий отклик, т.е. тех зверьков, которые не делали попыток избавиться от зажима в течение 15 с.Испытание противовоспалительного действия. Опыты проводились на крысах по методике Винтера с применени 50 55 и неразъедающих условиях при внутрибрюшинном и пероральном введении; испытание на болеутоляющее действие; испытание противовоспалительного дей) ствия; исследование изъявления, определение 10 ОВыявление острой токсичности (определение Ы , ) проводилось согласно ступенчатому методу. Опыты проводились на мышах, крысах и кроликах.Масса мьппей составляла 20-30 г, масса крыс 200-250 г, масса кроликов 0,9- 1,2 кг. Животных подвергали голодовке в течение 1 сут. 15Внутрибрюшинное введение (в.б,). Лекарство применялось в виде суспенэии в аравийской камеди, объем приема лекарства ограничивался 1 мл/г живой массы. За животными наблюдали непре рывно в течение 2 ч, затем еще 4 ч, после чего наблюдение велось в течение 1 сут с регистрацией смертности, в общей сложности наблюдение длилось 48 ч. В каждой группе мьппей и крыс 25 использовали по 10 зверьков, в то время как каждая группа кроликов насчитывала 5 экземпляров. Отмеренные дозы составляли 200-800 мг/кг (в.б,) и разница между двумя последователь- З 0 ными дозами не превышала 50 мг/кг.Испытания на болеутоляющее действие проводились двумя известными методами: методом вызывания судорог и методом зажима хвоста.35Метод вызывания судорог. Вследствие быстрой абсорбции (пример 2) РВ Я 4003/2 результаты при испытании на болеутоляющее действие данным методом регистрировались через 15 и 30 мин (табл. 3). Наблюдаемая защита была следующей: раздражение - уксусной кислотой 0,6 Е-ной, 10 мл/кг (в.б,), используемые животные - мьппи, число зверьков - по 10 в каждой груп 45 пе.ем в качестве эндемогена каррагенана. Число зверьков - 10 в каждой группе.Процент ингибирования приведен в табл. 5,Исследование изъязвления, Испытания на изъязвление для.РВЯ 4003/2 проводились на мужских особях крыс с использованием стандартной методи-. ки и сравнивалось с действием аспирина и оксифенилбутаэона (табл. 6).Градация тяжести иэъяэвления: Длина язвы, мм Фактор тяжестииэъяэвления0 1 2 3 Предлагаемые соединения проявляют болеутоляющую и противовоспалнтельную активность (табл. 2). Все соединения более безопасны, чем аспирин, по своему значению ЬВ , и имеют более низкую склонность к язвообразованию по сравнению с аспирином, т.е., они во много раз безопаснее аспирина.Ввиду своего полезного биологического действия и своей безопасности по сравнению с аспирином по Ы , болеутоляющей и противовоспалительной активности предлагаемые соединения являются предпочтительными. На основании приведенных результатов можно отметитьчто РВЯ 4003/2 гораздо менее склонен к образованию язв по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК) - аспирин - и в 4-6 раэ безопаснее, чем АСК по различным описанным параметрам. Более низкую склонность к образованию язв можно отнести к отсутствию свободной карбоксильной группы в соединении РВЯ 4003/2, в чем проявляется его некислотный характер.Исследование яэвообразования у РВЯ 4003/2 и оксифенилбутаэона, Использованные животные - крысы. Язвообразующее действие РВБ 4003/2 при 100 мг/кг не было четко продемонстри" ровано. Поэтому РВЯ 4003/2 использовался в дозах 200 и 400 мг/кг. Оксифенилбутазон использовался в дозах 100 и 200 мг/кг. Число зверьков - 10 в каждой группе.Яэвообразующее действие показано в табл. 7.1454248 отличающийся тем,что сложный эфир салициловой кислоты общей формулы Ксн-оО - С.-йй где К и К имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом формулы СЫОРСО,в среде апротонного органического растворителя при ( )-28 С,Таблица 1Молекулярная формула Выход г Т.пл (Х) Соединение Элементный аналиэ Найдено (вычислено) с Г нЯ1. 17,7 (91) о-Карбамоилметилсалицилат 7,29(326,0) 158-159 ф где К - хлор; К - С 2-С -алкил нормального или2 9 изостроения, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами хлора, С, или С,5 -алкилом,Формула изобретения Способ получения о-карбамоилсалицилатов общей формулыо"Карбамоил"(Э-метнлфеннл)саля" цвпат о-Карбамоял- (4-метилфенил) салнцилат о Карбвмоил"хлор-(2-хлорфе вил)салицилат 59,02Соединение Элементный анализ Найдено (вычислено)Й н 158-159 164-165 С Н С 1 НО, болеутолвв- Ингибнрова:щак защита,3 иие, Х Протнвовоспалительяав активностьОтек лапы Гранулома Судороги931 200 5330 45,00 рбанонл-(4-зтоксифеннлвляцилвт 92000 197 га,о Врбамоил-(2-нитрляцилат 3.1 М 6, 38 087,3 Прямеч Отсутствуют вннме микроскопические зффектм, относиьне к еферлческоЯ нервиоЯ системе,ктм, относиже к центрально б л и Ц а, мг/кг(.) Болеутоляющее действие ер 15 и ИН рин РВВ 4003 ВЯ 4003 2 пири 4 0 6,97 7 7 1,16 0 о-Карбаюнл-хлофенин)-салицилат о-Пврбвноял-(3-ме феннл)свлицилат о-Карбвноилнял) саляцила о-Карбвнонлдецилфеннл) с 1Протявовоспвпительнвя ак- тивность2 1454248 Таблица 4 Число РВИ 4003/2 Аспиринзверьков Доза, мг/кг (п.о.) 100 10 200 10 Та блица 5 Доза, мг/кг Ингибирование, 7 РВБ 4003/2 Аспирин 100 33,40+6,69 18,72+5,17 200 58,07+5,34 36,38+4,66 Т а блица 6 Показатели Среднее число желудочных яэв 0,8 Процент зверьков,страдающих от эрозии 80 30 Средняя тяжесть:общий фактор/число зверьков 6,6 Общая длина язв,мм/число зверьков 9,2 1,4 Язвенный показатель 4,8 Таблица 7 18,6 Язвообразующее действие е.РВЯ 4003/2 оксифенилбутаэона 200 400 100 Среднее число желудочных язв 0,75 2 2,6 0,5 Процент зверьков, страдающих от эрозии 25 80 20 40 0,6 1,6 2,4 0,75 Средняя тяжесть Общая длина язв,мм/число зверьков 9,8 1,25 6,58 17 Язвенный показатель 6/10 8/10 Аспирин РВБ 4003/24 при дозе, мг/кг 1.1