Способ получения эпоксиандростанов

Союз Соаетскиз Социалистическими Ресаблин.7 53) УДК 547.689 .6.07(088.8) етенДата опубликования описания 09,03,79ИностранцыЗолтан Туба и Мариа Марщай(72) Авторы изобретени Иностранное предприя Рихтер Гедеон Ведьесети(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПОКСИАНДРО ОВ андростанов заключается в том, что соединение формулыО Изобретение относится к способлучения не описанных в литературэпоксиандростанов общей формулы подвергают взаимодействию с гидразином при нагревании, полученный гидразо 5 формулы Гидроксил 2вместе о(.эпоксибиологической активгало ид; и 2 и обладающ естен спо лучения епоксидов ина с о аничес заимодейс твин олеф ргадкислотой 1.ованный на известной реакцагаемы й способ получения пр кс н и,эпоксипредл рственный кеетет СССР елаи юзабретеней а еткрыте651706 4Реакцию гидразона формулыпроводят в инертном растворителе, напримерпиридине, Реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения азота,% затем выливают в водный раствор пересчитанного на органическое основание количества неокисляюшей кислоты, Воднуюфазу, которая кроме промежуточного продукта формулы Ч содержит бис-стероид 16 ное соединение аэинового типа, экстрагируют несмешитяюшимся с водой органическим растворителем (галоидуглеводород или эфир) и органическую фазу упаривают досуха. Остаток растирают с неполярным растворителем, предпочтительногексаном, фильтруют и фильтрат упаривают досуха, Остающееся сырое соединениеВформулы Ч для очистки растирают сосмесью этанола и ацетона.2 ц Соединение формулы Ч обрабатываюталкансульфохлориаом в третичном амине,например пиридине, ипи в смеси третичного амина, например триэтиламина, игалоидуглеводорода, например хлороформа. Реакцию проводят при (-10) -(+5) С,предпочтительно при 20-30 С,Эпоксидирование соединений формулыЧ и Ч проводят в инертном растворителе, например - хлороформе или бензо 36ле, при (-5) - 30 С, лучше при 10- .20 С.Чаше всего используют надбензойнуюи м-хлорнадбензойную кислоту,П р и м е р 1. 50 г (0,164 моль)5 д,6 -аиокси-оксоандрост-енарастворяют в смеси 550 мл этанола и93 мл триэтиламина, добавляют 163 мл(3,28 моль) 98%-ного гидразин-гидрата,кипятят, 2 ч, отгоняют этанол, остатокрастирают с 300 мл охлажденного до0 С эфира, отфильтровывают осадок ипромывают эфиром, а затем водой до удаления следов триэтипамина, Продукт сушат в вакууме над пятиокисью фосфораи перекристаллизовывают из метанола,получая 50 г (95%) 5 с,бф-диоксиандростен-гидразона, т.пл. 230232 С; ),с(3 = + 44,1 (с = 1, хлороформ ). где Х имеет вьпцеуказанное значение,обрабатывают алкансульфохлоридом в фприсутствии органического основания иполученную смесь соединений общей формулы Ч и Ч Огде Х - как указано выше, непосредственно или после превращения соединения формулы Ч путем обработки основани 33 ем в соединение формулы Ч нпи после превращения соединения формулы Ч путем обработки соляной кислотой в соединение формулы Ч подвергают взаимодей 40 ствню с органической надкислотой с последующим выделением целевого продукта известными приемами,Взаимодействие соединения формулыс гидр аз ином предпочтительно осу 45 шествляют при температуре кипения реакционной смеси, а взаимодействие гидраэоча формулыс И -галоидсукцинимидом - при (-15) - (+5) С.Соединение формулы Ч обычно превращаютт в соединение формулы Ч путемЮ обработки соляной кислотой в эфире, а соединение формулы Ч в соединение формулы Ч путем обработки спиртовым раствором шелочи.ЯГидразон формулы.получают в низшем алифатическом спирте в присутствии третичного основания, например триэтиламина. Вычислено, %:М 8,80.С Нс ,0Найдено, Ъ: СИсходный 5 Д,дрост-ен пол250 г (0,87-оксоандрост-е С 72 уО; Н 9,43; подвергают взаимодействию с М -галоо идсукпинимидом при (-30) - (+20) С, полученное соединение обшей формулыХ 71,8; Н 9,18; И 9,00.6 -диокси-оксоанучают следующим образом.моль) 3 -оксина растворяют в 2500 млхлороформа, добавляют 198 г (1,01 моль)88%-ной м-хлорнадбенэойной кислоты,перемешивают 1 ч при 30 С, добавляютраствор 75 г едкого натра в 5 л водыи перемешивают некоторое время. Хлороформную фазу промывают до рН 7 раст-вором едкого натра, а затем водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняютхлороформ, Получают смесь 3 Ъ-оксис 6 Р эпокси-оксоандростана и ф3 Ь-окси 6-эпокси-оксоандростана, которую растирают с 10-кратнымколичеством эфира, фильтруют и выделяют 234 г (90%) смеси иэомеров, т,пл,197-200 С.ИВычислено, %: С 75,0; Н 9,22.С 1 ННайдено %; С 74,70; Н 8,88.275 г (0,908 моль) смеси изомероврастворяют в 2150 мл диоксана, при20-30 С в течение 20 мин добавляют725 мл 10%-ной перхлорной кислоты,перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, выливают в 7 л ледяного 20%ного раствора едкого натра, фильтруют,25промывают осадок 500 мл воды, фильтрат насыщают хлористым натрием и выдерживают 12 ч при ОС. Осадок отфильтровывают присоединяют к основно 30му количеству, сушат, растирают с 10 кратным количеством эфира и получают263 г (95% ) 3 Ь 5 д.6 -триокси-оксоандросгана, т,пл. 304 306 С.Вычислено, %; С 70,80; Н 9,35.3С 49 НЗо 04Найдено, %: С 70,71; Н 9,08,100 г (0,31 моль) синтезированного триоксипроиэводного растворяют в.1000 мл безводного пиридина, добавпяют89 г (0466 моль) п -топуолсупьфохлорида,выдерживают 48 ч при 0-5 С, выливаютв 10 л ледяной воды, отфильтровывают,осадок, промывают его 3-4%-ной солянойкислотой, а затем водой и сушат в вакууме при 40 С над пятиокисью фосфора.Продукт можно очистить перемещиваниемс 10-кратным количеством эфира.Получают 138 г (93%) 35-и-толуолсульфонилоксиа 6 )5-диокси-ок-. 50соандростана, т.пл. 154-156 С; с 3,Су 6 НО55Найдено, %: С 65,41; Н 7,49;б 6,50.70 г (0,147 моль) З и-толуолсльфонилоксис(.,6 5-аиокси-оксоандростана растворяют в 350 мл коллидина инагревают 1,5 ч при перемешивании ватмосфере азота на масляной бане прио160 С, отгоняют коллидин, остаток растирают с 400 мл воды, отфильтровывают и промывают 10%-ной соляной-кислотой и водой. Продукт сушат в вакуумепри 40 С над пятиокисью фосфора, принеобходимости очищают перемещиваниемс 5-кратным количеством эфира иполучаю, 45 г (90%) 5 б.,б Ъ-диокси-оксоандрост-ена, т.пл. 183-186 С;д.3 = +81 (с = 1, хлороформ),Вычислено, %: С 75,00; Н 9,22.С 9 НУ 05Найдено, %: С 75,10; Н 9,07.290 г (091 моль) 5 сСбр-диоксиандрост-ен7-г идраэона обрабатывают 186 г (1,23 моль) М-бромсукпинимида, перемешивают с 40-кратным количеством эфира, фильтруютфильтрат упаривают и маслянистый остаток перемешивают с 250 мл гексана, кристаллическийпродукт отфильтровывают, и сушат и получают 130 г (38%) 5 Д 6-диокси-бромандроста,16-диена, т.пл.170-175 С; сС 3- +25,1 (с = 1,хлороформ ). Вычислено, %; С 6 2, 20; Н 7,35; ВР 218.С 19 Нг 1 В ОаНайдено, %: С 62,0; Н 7,12; ВР 21,6.95 г (0,258 моль) 5 А 6диокси- -1 7-бромандроста16-диена растворяют в 950 мл безводного пиридина при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мл (0,276 моль) хлорида метансульфокислоты выдерживают 16 ч, при интенсивном размещивании выливают в 9 л ледяной воды н эксграгируют осадок 1500 мл дихлорметана. Экстракт отмывают от пиридина 10%-ным водным раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток, состоящий из смеси 5 сЬ.оксиЯ -хло р-бромандроста- -2,16-диена и 5 Д.6 (Ь-эпокси-бромандроста,16-диена, растворяют в эфире, подкисляют эфирным раствором соланой кислоты до рН 2-3 и полученный 5 Х-оксиЯ-хлор7-бромандрость, 16- дион перемешивают с 10-кратным количеством эфира при комнатной температуре. Выход 79 г (79%), г,пл, 125- 126 С;АЗ +3,8 (с = 1, хлороформ).(подвергают взаимо ствию с гидразин Вычислено, %; С 59,10; Н 6,73;Вг 20,62;СЕ 9,17.В СГО,Найдейо%: С 58,9; Н 6,51;Вг 20,37; С 6 807.42 г (0,109 моль) 5 с-оссиЬ-хлор-бромандроста, 16-диена растворяют и 360 мл хлороформа, добавпяют 5%-ный раствор надбензойной киспоты (0,332 моль) в хлороформе, выдер 10живают 16 ч при комнатной температуре, при 0-5 еС промывиот до рН 7 10%- ""ным"водйым раствором едкого Йат иводой, хпороформную фазу сушат надсульфатом натрия, фильтруют и фипьтрат15упаривают досуха. Остаток перекристалпизовывают из ацетонитрипа л получают43 г (94%) 2 сКЗс 16 с(.17 сС-диэпоксиК-окси -хлор-бромандростана, т.нп, 150-152 СДсС 3 " +19,5(с = 1, хлороформ). Вычиснено, %: С 54,60; Н 6,22;ВР 1910; СВ 8,50,С,9 Н,ВСЕО.Найдейо%: С 54,41; Н 6,00;Вг 18,79; СЕ 8,30,П р и м е р 2. 95 г(0,258 моль) 5 сс,6 Ъ -диокси-бромандроста,16- -диена растворяют в 950 мп безводного пиридина, при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мп(0,276 моль) хпорида метансупьфокислоты, выдерживают 16 ч, при интенсивном перемешивании выливают в 9 и педяной воды и экстрагируот осадок дихпорметаном. Экстракт отмывают 10%-ным водным раствором соляной киспоты от пиридина, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток, состоящий из смеси 5 сС-окси3 -хлор- -бромандроста,16 диена и 5 ас.,бсс.- -эпокси-бромандроста-диена, растворяют в 1500 мп этанола и добав- ляют 19 г едкого натра в воде 12%-ного водного раствора. Смесь кипятят 10 мин, охлаждают до комнатной темпера- щ туры и подкиспяют уксусной кислотой до рН 7. Растворитепь отгоняют остаток растирают с водой, отфильтровывают, промывают водой и в вакууме сушат над пя тиокисью фосфора. После перекристалли зации из ацетонитрипа получают 5 сК,бсср -эпокси-бромандроста, 16-диен, выход 89%, т,пп. 146-147 С;Гс 3= = -18,5 (с ж 1, хлороформ). Вычислено%: С 65,40; Н 7,16;Вг 22,80.С 9 Ну 5 ВГОНайдено, %; С 65,20; Н 6,98;ВР 22,57.19 г (0,056 моль) 5 с(.6 ас эпокси- -1 7-бро мандроста, 16-диена раство ряют в 125 мл хлороформа, добавляют 460 мл (0,168 моль) 5%-ного раствора надбензойной кислоты, выдерживают 16 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0-5 С, промывают 10%-ным водным раствором едкого натра, а затем водой до нейтральной реакции. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фипьтрат упаривают досуха. Остаток растирают с 10-кратным количеством эфира, отфильтровывают, перекристаппнзовывают из ацетонитрипа и получают 20 г (94%) 2 К ЗсС: 5 дбой 16 с( 17 сС-триэпокси-бромандро стена, т,пл. 206-209 С;сС 3 = 33,3 (с = 1, хлороформ),Вычислено, %: С 59,60; Н 6,60;ВР 20,94.С 19 Н 25 ВгОНайдено, %: С 59,68; Н 6,91;Вр 20,7.Форм упа изобретения1. Способ получении эпоксиандростанов общей формулы где Х - галоид; .- гндроксип и У- хлор, или 2 и 7. вместе -с(.-эпоксигруппа; о т ии ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы651706 ОЯгде Х имеет1) брабатываютприсутствии ополученную см ыщеуказанное значение,алкансульфэхлоридом врганического основания иесь соединений общей форХ м Составитель Т. ЛевашоваГедактор Т. Шарганова ехред 11. ).вбурка Корректор 1," Га) Заказ 83 ж 512 8/57 Ти)а ШИИГИ Гэсударс по делам нзэ 13035, Москва, 10 дниснэеомитета СССГэткрытийнская набд,нного тений и -35, Ра нлиал ШП 1 1 атент Ужгэрэд П 1 эектная, 4 н 1)и нагреВании, пэлР 1 енный гидрйзэнфэрмулы подвергают взаимодействию с Ц -гале идсукцинимидом при (-30) - (+20) С полученное соединение общей формулы где Х - как указано выц 1 е, непосредственно или после превращения соединенияформулы Ч путем обработки основаниемв соединение формулы Ч 1 или превра)пения соединения формулы Ч 1 путем обработки соляной кислотой в сэед)п 1 ение формуль 1 Ч подвергают взаимодействию сорганической надкислотой с последующимвыделением целевого продукта,2 О2, Способ по и. 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что взаимодействие соединения формулы Н с гидразинэм осуупествляют при температуре киненняреакционной смеси,З,Способпоп. 1, отличающ и й с я тем, что взаимодействие гидразона формулы 111 с М -галоидсукцннимидом проводят при (-15) - (+5) С.4.Способпоп. 1, отличаю 36щ и й с я тем, что соединение формулыЧ превращают в соединение формулы Ч 1путем обработки соляной кислотой в афире, а соединение формулы Ч 1 в соединние формулы Ч путем обработки спиртоЭ 5вь:м раствором щелочи,Истоф)ники информации, принятые вовнимание прн экспертизе1, Вейганд-Хильгетаг, Метэдь) аксперимента в органической химии, М.,фХимия", 1968, с. 262.