Способ получения полипептидов

пц 439968 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союэ СоветскихСоциалистическихРеспублик 61) Зависимый от патента22) Заявлено 01.06,70 (21) 14439052332) Приоритет 03,06.69; (31) 8405/69;20.06.69; 9451/69;9452/69; 9453/69; 9461/623.06.69; 9556/69;9560/69; 9561/69;26.06.69; 9792/69;30.06.69 9957/69арияно 15.08.74. Бюллетень30 осударственнме комитетСовета Министров СССРпо делам изобретеннви открьпе) Авторы изобретени Иностранцы ан Гуттманн, Рене Эдмонд Сандрин(Голландия) Иностранная фирм Сандос АГ(71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДОВ ИЛИ ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИПЕПТИДОВИзобре новых пе нение в мических Предл или их формульится к области получени орые могут найти приме фективных гипокальцие на, остаток лизина остатком БОК-лизина, орнитина или аргинина, остаток глюгамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБ-глютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина, или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозина остатком фснилаланина и остаток аргинина остатком ориитина или лизина, или их терапевтически дейст вующих кислотно-аддитивных солей или комплексов тяжелых металлов, заключающиися в том, что соответствующие замещенные аминокислоты или пептиды конденсируот друг с другом известными способами, например карбодиимидным, азидным нли методом активированных эфиров, после чего отщепляют ненужные защитные группы, причем в:побой момент синтезаа) карбоксильную группу концевого пролинового или пролин-валинового остатка псрсводят в амидную группу,б) имеющиеся в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, содержащего этот серии, конденсируют с активированным подходящим способом производным пропионовой кислоты,в) окисляют меркаптогруппу после образования частичной последовательности 1 - 7,тение относ птидов, кот ачестве эф препаратов гается спопроизводн об получения пептидов х общей структурной н-лей-сер-тре-глн-глу-лей-ги тре-асн-тре - гл лиз- серК - СО - 1 ч Н - вующем случае оо пветствующем 1 чает Н, - МН или в соответс аралкил, или в енный арил) где Х обозна(К - алкил,замещенныйслучае замещили О - МН -алкенил, незамещенный или за алкил, незамещенный или замепричем остаток К не может н трифторуксусной кислотой), и пролинамид или пролил-валиножно заменить остаток серина 2 нина или аланина, остаток аспаом аспарагиновой кислоты, глюком глютаминовойкислоты, ина остатком серина или алани(К - алкил,мещенный арщенный ар илбыть отщеплет обозначаетамид и где мостатком треорагина остатктамина - остатОстаток треон 5 - СНР - СНХ - СО-сер-авал-лей-гли-лиз - лей-селей-глн-тре-тир-про-арггли-тре- т,(51) М. Кл. С 07 с 103,5245 50 55 60 65 с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде илн в пиле солей или комплексов известнымириемами.Преичуц,-ством получае,.ых согласно изобретению полппептидов или полиептидных производных, в которых Х обозначает К - СО - ХИ - (К - алкил, замещенный аралкил, замещенный арил) или ГО - СО - ХН - . (К - алкил, алкенил, замещенный аралкил, замещенный арил), является их устойчивость к разрушающему дейстзию аминопептидаз.П р и м е р 1. Н - арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про - ХНУ 2 СНСООН13,5 г БОК-арг-тре-асн-тре-гли - ИНИН растворяют в 270 мл смеси диметилформамида и воды (8:2), охлаждают до - 15 С, добавляют 40 мл 4 н, раствора соляной кислоты в диоксане и 2,5 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешпвают при - 15, добавляют 28 мл триэтиламина, отфильтровывают, добавляют 10,5 г Н - сер-гли-тре-про - ХН и 16 ч перемешивают при 0, Затем упаривают досуха, остаток промывают простым эфиром и высушивают, Вещество растворяют в метаноле, добавляют одну десятую объема воды и семикратное количество хлороформа и пропускают полученный раствор через колонну с 500 г силикагеля.После элюирования метанолом и упаривания элюата получают БОК-арг-тре-асн-тре-гли-сер гли-тре-про - МН. Его суспендируют в 1 О мл 4 н. НС 1 в длоксане и 2 ч перемешивают при 25. Затем упаривают досуха, остаток растворяют в 0,2 н. уксусной кислоте, обрабатывают амберлитом (КЛ, ацетатная форма) и лиофильно высушивают водный раствор, Затем остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и снова поостым эфиром и высушивают в присутствии следов ХаОН, т, пл.195 С (с разложением); а о = - 64 (в смеси диметилформамида и 1 н. НС 1, 1:1). П р и м е р 2. Н - гис-лиз (БОК) -лей-глн-третир-про-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли-тре про - ИН 2 ХЗСНСООН210 г гентапептида Х - гис-лиз (БОК) -лейглн-тре-тир-про - ОН растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 15 г Х-гидроксисукципимида, охлаждают до 0, добавляют 5 г дициклогексилкарбодиимида, оставляют на 3 ч и отфильтровывают выделившуюся дициклогексилмочевину. Фильтр ат концентрируют до 30 мл и осаждают образовавшийся оксисукцинимидный эфир гептапептида добавлением эфира. После промывки эфиром остаток растворяют в 100 мл диметилформамида, добавляют 1 О г нонапептидамида, полученного в примере 1, и оставляют на 16 ч. Затем добавляют 500 мл этилацетача и фильтруют, Остаток растворяют в диметилформамиде, добавляют 10 мл уксусной кислоты и снова осаждают этилацетатом. После этого фильтруют, промывают этилацетатом и эфиром и высушивают. 5 10 15 20 25 30 35 40 4а 2 оо = - 19" (в диметилформамиде). Полученное вещество растворяют в 80%-ной уксусной кислоте, добавляют 5 г Рс,С и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После этого фильтруют, упаривают при 20 в глубоком вакууме досуха, и остаток промывают эфиром, После высушивания над КОН получают вещество с т. пл. 70 (с разложением) а,д =-. - 53 (вн, уксусной кислоте).П р и м ер 3. 1-1 - гли-лиз(БОК)-лей-сер-глнглу(ОТБ) -лей-гис-лиз(БОК) -лей - глн-тре-тирпро-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли - тре-про - МН 2 ХЗСНзСООНХЗН 20.3 г Тг-гли-лиз (БОК) -лей-сер-глн-глу (ОТБ)- лей - ХНКН 2 растворяют в 30 мл диметилформамида, охлаждают до - 20, добавляют 2 мл 4 н. НС в диоксане и затем 0,3 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при - 20, добавляют 2 мл триэтиламина и 3 г гексадекапептидамида, полученного в примере 2, 16 ч перемешивают при 0 С, упаривают досуха. Остаток промывают при 0 разбавленной уксусной кислотой и затем водой, фильтруют, остаток растворяют в смеси метанола и воды (9: 1), фильтруют через силикагель, остаток упаривают, промывают этилацетатом, растворяют в 200 мл 80%-ной уксусной кислоты, оставляют на 4 ч при 25, упаривают досуха при 20, остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и простым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают пептид последовательности 10 - 32 с т, пл. 240 С (с разложением), а)ро = - 38 (в уксусной кислоте),П р и м е р 4. БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей - ОН 18,4 г БОК-цис (Вк 1) -серасн-лей-сер - ГНХН растворяют в 150 мл диметилформамида, охлаждают до - 20, добавляют 40 мл 2 н. НС в диоксане и 15 мл третбутилнитрита, Через 10 мин при - 20 добавляют 28 мл триэтиламина и 16,2 г Н - тречцис - (Вк) -вал-лей - ОН. 16 ч перемешивают при 25. Затем фильтруют, раствор упаривают, остаток промываютн. уксусной кислотой, Получают вещество с т, пл. 217, а)2 во = - 17 (в диметилформамиде). Полученный продукт растворяют в 5000 мл высушенного аммиака, добавляют металлический натрий до образования темно-синей окраски, В целях удаления окраски добавляют хлористый аммоний. Затем упаривают досуха, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой и ацетоном, После высушивапия получают БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей - 011 с т. пл. 248 С (с разложением), ад =- - 41 (в смеси диметилформамида и воды, 3:1). Полученный таким образом нонапептид растворяют в 5000 мл 0,01 н. аммиака, при перемешивании добавляют перекись водорода до отрицательной нитропруссидной реакции, затем еще 200 мл ледяной уксусной кислоты, фильтруют и лиофильно высушивают, получают продукт с т. пл. 238 С(с разложением), Гсхро --- 18 (в смеси диметилформамидя и воды, 3: 1) .Г 1 р и м е р 5. БОК-цис-сер-ясн-лей-сер-тре 5 цис-вал - лей-гли - лиз - (БОК) - леп-сер-глпглу(ОТБ) - леи-гис - лиз(БОК 1-лей - глн-третир-про-арг-тре - асн-тре-гли-сер-гли-тре-про - КНХ 2 СН.СООНХЗНО.1,0 г нонапептидя, лолученно"о в примере 4, 10 растворяот в 10 мл диметилформямида, добавляот 1,5 г Ы-гидроксискциниНда и 0.52 г дициклогексилкярбодимидя., 6 ч перемешивают при 25, фил.труют и упяривяот фичьтрат15 досуха. Образуется БОК-цис-сер-ясн-лей-сер 1тре-цис-вал-лей - О 8 ц с т. пл. 242, который растворяот вО мл д.метилйор,дя да. В этот раствор добявлятот 3,1 г трикозялелтичдиа 1 етятя. полувоенного в лри. ере 3. и 1.2 г К гидрокстакидни идя ятем 16 ч теремеилвают при 25, После этого упяричяот досуха. остаток промываот эсНро 1 т, хлороформом и ацетоном. Таким обнязо 1 полудняот сьшой, зящиптенньй дотрияконтапелтч.т. который растворяот в 50 мл сеси хлорооома, метанола и воды (70:30.5). Получены л "створ на- носЯТ ня колонн из кизельгелЯ (5 х 00 см 1, которая урявновеценя выпесгкязянно смесью. Элюировяние осуцествляется при возрастающей концентряии метанола, Соедиенные фракции. содержяпие истый пептид, вЯпаривают, остаток промывают эфиром и высмшивяют над КОН в глубоком вака е. Образуется конечное со дине 1 е, т. тл. 230 С (с разложением), к 1 р" = - 45 (в 50",(,-ной укстсной кислоте 1.40П р и м е р 6, Н - цис-сер-аси-лей-сер-тре-цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн- глу-лей-гис-лизлей-глн-тре - тир-про-арг - тре-ясн-тре-гли-сергли-тре-про - МН;Х 6 СНзСООНХ 1 ОН О,3,3 г зящишенного дотриякоптяпептила ди ацетатя тригидрата (пример 5) .растворяот в 00 мл трифторуксусной кислоты (атмосфера азота), 15 мин отстяивяот при 20 и упаривяют досуха. Затем рястворяот в 300 мл 0.2 н. уксусной кислоты, обрябятываот 20 мл ямберлита (1 РА, яцетат) . раствор лиоНльно высупивают, протваот эфиром и высушивают над КОН в глубоком вакууме. Образуется конечное соединение. с т. пл. 220 С (с разложением), с.1 р = - 46 (в 50 "и-ной "ксуснокислоте).Аналогично бьли получень следуопне соединения:1 1 60Ру-цис-сер - ясн-,ей-сер - тре-ис - вял-ле- гли - лиз- (БОК 1-лй - сер-глн - глу (ОТБ) - лейгис-лиз(БОК)-лей - глн-тре-тир-про - арг-треасн-тре-гли-сер-тли-тре-про- МН 2 Х 2 СНЗСООНХЗН 20, 65 т. пл, 220 С (с разложением), схЦО = - 45" ( Яд 0/ ,СН О-1Р-Нс-сер - ясн-.".ей - сег-тре.пис - вал-лейГчц-ч- - чей-г Рр гш г 1 ;о;" тг-",3 рЙ-глптре-тир-лро-ярг - -ре-ясп-тре - г,и-сер-гли-трепро-ХН ХОС 11;,СООНХ 8 О. т. Нл. 216 С (с разложение.) ю 10 = - 49 (в 50 -ной СН;СООН),1ГОС-цис - сер-ясн-лей-сер-тре - цис-вал-лейгли-лиз - лей - сер-глн- глу - лей-гис - лиз-лейглн-тре-тир - про-арг-тре - асн-тре-гли-сер-глитре-про-МН 2 Х 6 СНСООХ 8 Н-,О, т. пл. 230 С (с разложением), сс" = - 52 (в 50 О(1-ной СН 3 СООН) .1 1Мср-сер . асн-лей-сер-тре - цис-вал-лей-глилиз-лей-сер - глн-глу-лей-гпс-лиз - леп-глн-третир-про-арг-тре-асн-тре - гли-сер - гли-тре-про- ХН 2 Х 6 СН:СООНХ 8 Н.О, т. пл. 220 С (с разложением), 1 к = - 60 (в 50 О(о -нойСНСООН) .Предмет изобретения Способ получения полипептидов или производных полипептидов обпей формулы 8 - СНг 1СНХ-СО-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вал - лейгли-лиз-лей-сер - глн-гл-лей-гис - лиз-лей-глнтре - тир-про - арг - тре-асн - тре-гли - сер-глитре-У,где Х обозначает Н, МЧ, Е - СО - МН -(К - алкил, или в соответствующем случаезамещенный аралкил, или в соответствующемслучае замещенный арил)или Г - О - СО - КН - (Г - алкил, алкенил, незамещенньй или замещенный аралкил,незамещенный или замещенный арил, причемостаток К не может быть отщеплен трифторуксусной кислотой) и У обозначает пролинамид или пролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина илиаланина, остаток аспарагина остатком аспарагиновой кислоть, глютамина - остяткоъ глютаминовой кислоты, остаток треонина остаткомсерина или аланина, остаток лизина остаткомБОК-лизина, орнитина или аргинина, остатокглютамина остатком глютампповой кислоты,аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБглютаминовой кислоты, глютяминя, аспарагиня или яспарагиновой кислоты, остаток лейцина остятко 1 тпрозия, остаток тирозинаостатком фениляляьпна и остаток аргининаостатком орнитиня или лизина, пли пх терапсвтически действуощпх кислсто-яддптпвныхсолей или комплексов тяжельх металлов, отл и ч а ю щ и й ся тем. что ссотгетствующие замещенные аминокислоты ии пептидь конденсируют друг с другом известивхи способами,например карбодиимидным, азидным или методом актив ированных эфиров, после чегоотщепляют ненужные защитные группы, причем в любой момент синтезаа) карбоксильную группу концевого пролинового или пролин-валинового остатка переводят в амидную группу,б) име 1 ощиеся в соответствующем случае вположении 2 остатки серина или пептида, содержащие этот серии, конденсируют с активированным подходящим способом производнымпропионовой кислоты,в) окисляют меркаптогруппу после образования частичной последовательности 1 - 7, споследующим выделением полученных такимобразом целевых продуктов в свободном видеили в виде солей или комплексов известнымиприемами.Конвенционный приоритет по признакам:03,06.69 ( 8405/69) для способа полученияиолипептидов формулыЬ-гемицистинил-Ь - серил-Ь - аспарагинил.лейцил-серил. - треонил. - гемицистинил 1.-валил.-лейцил-глицил-Ь-лизил 1. - лейцил.-серил. - глютаминил.-глютамил. - лейцил-Ь-гистицил-Ь - лизил-Ь-лейцил-Ь - глютаминил-Ь-треонил-Ь - тирозил-Ь - пролил-Ь-аргинил.- треонил. - аспарагинил. - треонилглицил-Ь-серил-глицил-Ь - треонил-Ь-пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил.-гемицистинил. - серил-Ь-аспарагинил-.-лейцил. - серил.- треонил. - гемицистинил. - валил. - лейцил-глицил-в-третбутоксикарбонил-Ь-лизил - Ь-лейцил-Ь-серилЬ-глютаминил-у - бутокси. - глютамил-.-лейцил-Ь-гистицил-а-трет - бутоксикарбонил-Ь-лизил.-лейцил. - глютаминил. - треонил. -тирозил. - пролил. - аргинил. - треонил.аспарагинил-Ь - треонил-глицил-Ь - серил-глицил.-треонил-. - пролинамида.20.06.69 ( 9451/69) для способа полученияновых полипептидов формулы1.-гемицистинил. - серил. - аспарагиниллейцил.-серил. - треонил. - гемицистинилЬ-валил-Ь - лейцил-глицил-Ь - лизил-Ь-лейцил 1.-серил. - глютаминил. - глютаминил-Ь-лейцил-Ь - гистицил-Ь - лизил-Ь-лейцил-Ь - глютаминил-Ь - треочил-Ь-тирозил-Ь - пролил.аргинил. - треонил. - аспарагинил-Ь - треонил - глицил. - серил - глицил. - треонил.пролинамид и для способа получения третбутилоксикарбонил. - гемицистинил-Ь-серилЬ-аспарагинил-Ь - лейцил-Ь-серил-Ь - треонилЬ-гемицистинил-Ь - валил-Ь-лейцил - глицил-утрет-бутоксикарбонил-Ь - лизил-Ь - лейцил.серил-Ь - глютаминил-Ь - глютаминил-Ь - лейцил-Ь-гистицил-в - трет-бутоксикарбони ч-Ь-лизил-Ь-лейцил-Ь - глютаминил-треонил-Ь-тирозил-Ь - пролитии-Ь-аргинил-Ь - треонил-Ь-аспарагинил-Ь - треонил-глицил. - серил-глицил.треонил.-пролинамида.20.06.69 ( 9452/69) для способа полученияполипвптидов формулы1.-гемицистинил-. - серил. - асиарагинил.,лейцил-Ь-серил-Ь - треонил-Ь-гемицистинил.валил-Ь - лейцил-глицил-Ь -лизил-Ь - лейцил 1.-серил. - глютаминил-Ь - глютамил-Ь - лей 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 цил-Ь - гистицил.-лизил. - тирозил.-глютаминил. - треонил. - тирозил- пролил.- аргинил. - треонил.-аспарагинил.-треонилглицил-Ь-серил - глицил-Ь-треонил-Ь - пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил.-гемицистинил. - серил. - аспарагинил-Ь-лейцил-Ь - серил-Ь - треонил-Ь - цистинил-Ь - валил-Ь - лейцил-глицил-е-трег-бутоксикарбонил-Ь лизил-Ь - лейцил-Ь - серил.- глютаминил-у - бутокси. - глютамил-Ь - лейцил-Ь - гистицил-е-трет-бутоксикарбонил-Ь-лизил.- тирозил. - глютаминил-Ь - треонил. - тирозил. - пролил. - аргинил. - треонил.- аопарагинил-Ь - треонил-глицил - 1.-серил-глицил-Ь-треонил-Ь-пролинамида.20.06.69 ( 9453/69) для способа полученияполипептидов формулыЬ- гемицистинил-Ь - серил-Ь - аспарагинилЬ-лейцил-Ь - треонил - Ь - гемицистинил-Ь-валил.-лейцил-глицил. - лизил. - лейцил.- серил. - глютаминил- глютаминил. - лейцил-Ь - гистицил-Ь - лизил-Ь - тирозил-Ь-глютаминил. - треонил.-тирозил.-пролил.-аргинил.-треонил. - аспарагинил- треонилглицил-Ь-серил-глицил-Ь - треонил-Ь - пролинамид и для способа получения трет-бутилоксикарбонил.-гемицистинил. - серил. - аспарагинил-Ь-лейцил-Ь-серил - Ь-треонил-Ь - гемицистинил-. - валил.-лейцил - глицил-а-третбутоксикарбонил-Ь - лизил-Ь-серил. - глютаминил. - глютаминил. - лейцил.-гистициле-трет-,бутоксикарбонил-Ь - лизил-Ь - тирозил- Ь-глютаминил-Ь - треонил-Ь -тирозил-Ь - нролил.- аргинил. - треонил. - аопарагинил.- треонил-глицил-Ь-серил-глицил-Ь - треонил.- пролинамида.20.06.69 ( 9461/69) для способа получения производного полипептида формулытрет-бутилоксикарбонил-Ь - гемицистинил.- серил. - аспарагинил. - лейцил-. - серил.- треонил. - гемицистинил-Ь - валил.-лейцилглицил-в - трет - бутоксикарбонил- лизил-.- лейцил-Ь-серил-Ь -глютаминил-у-трет-бутокси.-глютамил - 1. - лейцил. - гистицил - е-третбутоксикарбонил-Ь-лизил-Ь - лейцил-Ь - глютаминил. - треонил. - тирозил. - пролил.- аргинил. - треонил - 1. - аспарагинил-Ь - треонил-глицил-Ь-серил-глицил-Ь - треонил-Ь-пролинамид.23.06,69 ( 9559/69) для способа получения производного полипептидов формулытрет-бутилоксикарбонил- гемицисгинил-.- серил-Ь- аспарагинил. - лейцил. - серил.- треонил. - гемицистинил. - валил.-лейцилглицил-е - трет - бутоксикарбонил-. - лизил-Ь- лейцил. - серил-Ь - глютаминил. - глютаминил. - лейцил-Ь - гистицил-е - трет-бутоксикарбонил-Ь - лизил-Ь-лейцил-Ь-глютаминил.- треонил. - тирозил. - пролил-Ь - аргинил.- треонил-Ь - аспарагинил-Ь - треонил-глицил.- серил-глицил.-треонил.-пролинамид.23.06.69 ( 9560/69) для способа получения производного полинептида формулытрет-бутилоксикарбонил-Ь - гемицистинил-Ь- серил-Ь-аспарагинил-Ь - лейцил-Ь-серил-Ь-тре439968 10 Составитель А. Васильева Корректор Е. Рогайлина Техред Е. Борисова Редактор Е. Хорина Заказ 376(12 Изд, Мо 1890 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 онил. - гемицистинил-.-валил-. - лейцил-глицил-е-трет-бутоксикарбонил-Ь - лизил. - лейцил-Ь - серил-Ь-глютаминилт-трет-бутокси-Ь- глютамил-Ь-лейцил-Ь - гистицил-е-трет-бутоксикарбонил. - лизил. - тирозил-. - глютами нил-.-треонил-. - тирозил. -,пролил. - аргитнил.-треонил-. - аспарагинил.-треонил-глицил-Ь-серил-глицил-Ь - треонил-Ь-.пролинамид.23.06.69 ( 9561/69) для способа получения производного полипептида формулы 10трет - бутоксикарбонил-. - гемицистинил. - серил.-аспарагинил-. - лейцил-.-серил.-треонил. - гемицистинил.-валил. - лейцил-глицил-в-трет - бутоксикарбонил. - лизил.-лейцил. - серил-глютаминил-. - глютаминил-. - 15 лейцил-. - гистицил-е - трет-бутоксикарбонил.-лизил-. - тирозил. - глютанимил-. - треонил-.-тирозил-. - пролил. - аргинил-.-треонил.-аспарагинил-Ь - треонил-глицил. - серил-глицил-Ь-треонил-Ь-пролинамид, 2026.06.69 ( 9792/69) для способа получения полипептидов и производных полипептидов общей формулы(3-тио-Х-пропионил)-. - серил-. - аспарагинил-Ь-лейцил-Ь - серил-Ь-треонил-Ь - геми цистинил-Ь - валил-Ь-лейцил-глицил-Ь-лизил.-лейцил-.-серил-. - глютамил-Ь - лейцил-.- гистицил-Ь-лизил-Ь-лейцил-Ь - глютаминил.- треонил-. - тирозил-.-пролил-. - аргинил-.- треонил-.-аспарагинил-. - треонил-глицил- 30 серил-глицил-Ь-треонил-Ь - пролинамид,где Х обозначает Н, КНьК - СО - МН (К - алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или К - О - СО - 1 чН - (К - алкил, 35 алкенил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае заме-щенный арил, причем остаток К не отщепляется трифторуксусной кислотой) . 30.06,69 ( 9957/69) для способа получения голипептидов и производных лолипептидов общей формулы(3-тио-Х-пропионил) - .-серил-. - аспарагинил-Ь-лейцил-Ь - серил-Ь - треонил-Ь - гемицистинил-.- валил. - лейцил-глицил-.-лизил- Ь-лейцил-Ь-серил-Ь - глютаминил-Ь-глютамил- Ь-лейцил-Ь - гистицил-Ь - лизил-Ь - лейцил-.- глютаминил-. - треонил-.-тирозил-Ь - пролил.-аргинил-. - треонил-. - аспарагинил-.-треонил-глицил-Ь-серил-глицил-Ь-треонил-У,где Х обозначает Н, - ИН 2, К в СО в МН - (К - алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный ар ил) или Г - О - СО - МН - (Я - алкил, алкенял, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток Г не отщепляется трифторуксусной кислотой) и У обозначает .-пролинамид или .-пролил.- валинамид и где могут быть заменены Ь-серилостаток на 1.-треонил- или .-аланилостаток, 1.-аспарагинилостаток на 1.-аспарагил, .-глютаминил- или .-глютамилостаток,