Способ лечения зависимости от опиатов в эксперименте

(51) 5 Е цинскии институт и следовательский ини психиатрии им..Линский, Н,Г,Сергикийотр. Психофармаколововые аспекты таксиа, 1988, с.31. 00 О (Л ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) САНИЕ ИЗОБР ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(56) ВЬльдман А.В. и сгические и медико-пракомании. М.: Медицин 4) СПОСОБ Л ЕЧ ЕН ИЯ ЗАВИ СИ МОСТТ ОПИАТОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Изобретение относится к медицине, вчастности к экспериментальной медицине, и может быть использовано для лечения зависимости от опиатов.Цель изобретения состоит в повышенииэффективности терапии зависимости от - опиатов в эксперименте.Поставленная цель достигается тем, что для формирования аверсии по отношению к опиатам применяют препарат группы стрихнина - секуринин, который используют в виде морфин-секурининовой смеси, содержащей 0,4% наркотика и не менее 0,12 оь аналептика и предназначенной для само- введения животными в индивидуальных субконвульсивных дозах.Известно, что морфин и другие опиаты являются синнергистами спиномозгового конвульсанта - стрихнина, Следовательно, если насытить организм наркомана этим судорожным аналептиком в субконвульсивной дозе, то введение наркотика - опиата на таком фоне приведет к нарастанию уровня(57) Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной медицине, и может быть использовано для лечения зависимости от опиатов, Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет получения аверсии необратимого характера. Лечение зависимости от опиатов заключается в ом, что эйфорическому действию опиата противопоставляется сопровождающееся аверсивной реакций нарастание возбуждения нервной системы, вызванное препаратами группы стрихнина, что приводит к прекращению самовведения зависимым животным привычного наркотика и ликвидации зависимости от него, 3 табл. возбуждения, что, как можно предположить, будет сопровождаться эффектом страха, подобным тому, который возникает на предсудорожных уровнях возбуждения при чисто стрихниновой интоксикации. Такое извращение эффекта опийного отравления может иметь наказующее значение и послужить основой для.аверсивной терапии опиоманий,Дополнительными исследованиями было установлено, что реакция потенцирования стрихнинового возбуждения марфином развивается не мгновенно, а на протяжении 5 - 15 мин, что вполне терпимо применительно к людям (ведь человек перед лечением получит необходимые разъяснения, имеющие как чисто информационное так и психотерапевтическое значение, и будет со страхом ждать аверсивного эффекта, в случае нарушения им режима воздержания от наркотика), но совершенно неприемлемо с технической точки зрения, для апробации на модели с самовведением опиатов живо5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тными, так как в этом случае аверсивный фактор (действие конвульсанта) должно быть точно сопоставлено по времени с подкрепляющим фактором (действие наркотика), который наступает практически сразу после нажатия животным на педаль и срабатывания инъектора, иначе животное не свяжет воедино возникающие ощущения со своими манипуляциями на педали,Для преодоления этой части технической трудности и достижения поставленной цели стрихнин в модели был заменен близким ему по фармакологическим свойствам секуринином, судорожное действие которого, однако, не потенцируется опиатами, Нарастание возбуждения, являющееся аверсивным фактором, которое при использовании стрихнина обеспечивается потенцированием его судорожного действия морфином, имитировалось нарастанием дозы секуринина, Для этого секуринин был введен непосредственно в инфузионный раствор морфина, так, чтобы концентрация наркотика в растворе осталась прежней, той к которой привыкло животное в период предаверсивной наркотизации (иначе результат до и после аверсии будут несопоставимы).Инфузионная аверсивная смесь, содержащая 0,4% морфина и 0,12 секуринина, предложенная крысам, зависимым от морфина, вызывала полное угнетение реакции самовведения на протяжении 4-часового эксперимента у всех животных, Поглощенная при этом доза секуринина нитрата была в 3-5 раз ниже судорожного порога.В отличие от вышеперечисленных аналогов, угнетение реакции самовведения предлагаемым способом носит устойчивый характер, Ни у одного животного у которого было осуществлено угнетение реакции самовведения, не удалось восстановить ее при возвращении к инфузии чистого морфина во время очередных сеансов, а также путем специальных провокаций, несмотря на то, что такие попытки предпринимались на протяжении всего поставерсивного периода, длительность которого достигала в отдельных случаях 2-х недель.Необходимо отметить, что это стойкое угнетение реакции самовведения морфина объясняется не угасанием оперантной реакции нажатия на педаль в поставерсивном периоде, так как животное охотно осуществляли ее в зто время при пищевом подкреплении, а угасанием влечения именно к морфину и все попытки перевести животных прошедших аверсию секуринин-морфиновой смесью с пищевого подкрепления на подкрепление морфином успеха не имели,Предлагаемый способ реализуется следующим образом.Животное, подготовленное по приведенной методике, помещают в камеру Скин- нера ежедневно на 4 ч, где оно при выполнении оперантной реакции (нажатия на педаль), получает подкрепление в виде внутривенных вливаний инфузионного раствора наркотика(инфузионный раствор получают разведением официального 1 о -ногораствора морфина гидрохлорида водой для инъекций до концентрации 0,4%),Так как предлагаемый способ направлен на подавление влечения к опиатам, т.е. на преодоление состояния психической зависимости от наркотика, то в ходе предаверсивной подготовки в экспериментенеобходимо получить эквивалент этого клинического состояния. Поскольку первые три дня у животного сохраняются остаточные проявления инструментальной пищедобывательной реакции, а начиная с 7 - 10 дня появляются "рецессивные" абстинентныесимптомы (стряхивание, птоз, пилоэрекция), свидетельствующие о физической зависимости, то период с 4-го по 6-й день эксперимента можно считать моделью синдрома психической зависимости от опиатов(Вальдман А,В., Бабаян Э.А., Звартау Э,Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий, - М., Медицина, 1988, с, 34). Поэтому опыты по самовведению морфина повторяют на протяжении пяти дней, а на шестой день с животными у которых к этому времени реакция самовведения наркотика стабильна и достаточна ин тенсивна (не менее 100 нажатий на педальна 4 часа) проводят сеанс аверсии,В этот день при подготовке инфузионного раствора официальный 1% раствор морфина гидрохлорида разводят не водой для инъекций, а официальным 0,2% раствором секуринина нитрата, так чтобы концентрация морфина в инфузионном растворе по-прежнему составляла 0,4 о(при этом концентрация секуринина в смеси становится равной 0,12%). Этой смесью заряжают инъектор и снова помещают животное в камеру. Об эффективности подавления влечения к наркотику судят по изменению числа нажатий на педаль во время сеанса.На следующий день для проверки прочности возникшей аверсии животное переводят снова на 0,4-ный раствор морфина без секуринина. Когда выясняется, что морфин больше не поддерживает реакцию самовведения, возвращаются к пищевому подкреплению оперантной реакции, чтобы определить, не является ли угнетение реакции самовведения следствием угасанияоперантной реакции вообще, В течение последующего периода проводят пищевые (подкрепление пищей с одновременным "самовведением" морфина) или наркотические (принудительное введение 5 - 10-20 мг/кг морфина до начала сеанса самовведения) провокации.П р и м е р 1. Протокол %31 от 8.12.89 - 22,12.89.Крыса - самец, беспородная, масса 210 г, 414.Канюля имплантирована 8.12.89.Дневник эксперимента приведен в табл,1,Таким образом, наблюдалось стремительное нарастание поглощаемой за сеанс дозы наркотика в течение периода наркотизации (причем, на 4-й и ф 4 й день эксперимента у вполне сытого животного, что свидетельствует о влечении именно к морфину); критическое снижение поглощенной дозы во время сеанса аверсии с секурининморфиновой смесью (6-й день); и отсутствие восстановления реакции самовведения морфина в поставерсивном периоде при сохранных оперантных навыках.П р и м ер 2. Протокол %56 от 12.12,90 - 03.01.91,Крыса - самец, беспородная, масса 190 г,М 39.Канюля имплантирована 12.12.90.Дневник эксперимента приведен в табл,2,Отмечено устойчивое, хотя и не столько крутое, как в примере 1 нарастание поглощаемой дозы во время наркотизации; критическое снижение поглощаемой дозы во время аверсии секуринин-морфиновой смесью (6-й день); а также отсутствие восстановления реакции самовведения в поставерсивном периоде несмотря на семикратные пищевые провокации.П р и м е р 3, Протокол 1 Ф 58 от 19.01.91 - 02.02.91.Крыса - самец, беспородная, масса 220 г, %41.Канюля имплантирована 19,01,91.Дневник эксперимента приведен в табл.3.Отмечено устойчивое нарастание поглощаемой за сеанс дозы во время наркотизации и критическое снижение ее во время аверсии секуринин-морфиновой смесью. В поставерсивном периоде предварительное принудительное введение морфина животному восстанавливало самовведение наркотика, но только на время сеанса непосредственно следовавшего после такой провокации. Спонтанная (без провокаций) реакция самовведения во время 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 последующих сеансов по-прежнему оставалась угасшей. Наблюдавшийся эффект индуцированного предварительным введением морфина оживления. реакции самовведения вероятно связан с нейротоксическим действием морфина, одним из проявлений которого является стереотипное грызение педали, что приводит к срабатыванию инъектора и стимулирует настоящее спонтанное самовведение. Уместно заметить, что фаза стереотипий представлена и в обычном сеансе самовведения морфина Она наступает на 2-м - 3-м часе эксперимента, когда на начальном этапе опыта, благодаря контролируемому животным самовведению получена доза достаточная для проявления нейротоксических эффектов.По предложенной методике проведено 10 животных, что оказалось достаточным для получения достоверных результатов по всем изучавшимся параметрам (корреляция между стереотипами наркотизации у разных животных, различия в напряженности реакции самовведения на всех стадиях эксперимента: наркотизация - аверсия - поста- версия и др,). Во всех случаях р0,05.Полученные данные свидетельствуют о том, что предлагаемый способ аверсии имеет принципиально новый, по отношению к уже существующим, механизм действия, Его влияние не реакцию самовведения морфина однозначно угнетающе, в отличие от альфа-адреноблокаторов, но, в то же время, он не предотвращает появление основных признаков опийной интоксикации, как это делают блокаторы опиатных рецепторов, Остается предположить, что описанный способ модифицирует опийное опьянение, делая его субъективно неприятным для животного настолько, что оно отказывается впоследствии уже и от чистого морфина без секуринина, только попробовав его.Таким образом, подавление влечения к морфину у зависимых животных предлагаемым способом значительно эффективней своих аналогов+предшественников потому, что приводит к необратимому в рамках эксперимента, угнетению реакции самовведения.Формула изобретен ия Способ лечения зависимости от опиатов в эксперименте путем подготовки животного с использованием внутривенного само- введения препарата, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения эффективности лечения за счет получения аверсии необратимого характера, вводят морфин-секурининовую смесь, содержащую 0,4 наркотика и не менее 0,1 аналептика,+ - СВ - самовведения,Таблица 2 Число нажатий на педаль ( СВ )Дата Всего за сеансморфина гидро- хлорида секуринина нит- рата 35 37 34 66 121 15.12.90 16.12.90 17.12.90 18.12,90 19.12.90 37 28 41 43 31 15 22 36 10 44 23 26 19 41 84 23,16 23,79 27,37 33,6858 95 110 113 130 160 280 20,12.90 29 13 10,32 3,09 28 10 3 24 21 36+ 17 28+ 41 47 39+ 52+ 0 0 1 4 0 3 О 0 2 0 0 0 50 10 5 46 21 49 22 49 53 65 53 55 7 0 1 17 0 10 1 21 9 15 14 3 15 0 0 1 0 0 0 1 3 0 0 10,53 2,11 1,05 9,68 4,42 10,32 4,63 10,32 11,16 13,68 11,16 11,58 Наркотизация1 2 3 4 5 Аверсия6 Поста- версия7 8 9 10 11 12 13 14 1516 17 18 21,12.9022.12.9023.12,9024.12.9025,12.9026.12.9027,12.9028,12.9029.12.9030.12,9031.12.9001.01.91 По часам экспе имента Поглощенная засеанс оза мг/кг10 1803105 Продолжение таблицы 2 я, Животное, прошедшее аверсию секусостоянии легкой пищевой депривацииморфина подкармливают на педали,абстиненции ( пилоэрекция, отряхивани имечания: - Пищевая провокац- морфиновой смесью опыта по самовведени- появление признаковринин пол бл 3 СВ)его заеанс Число нажатий на педаль Поглощенная за сеанс оза мг/к День экспериментасам экспе имента морфина гидро- хлорида Наркоти зация45 49 31 38 79 78 174 138 Конец эк нта. Причина - необходимость канюли ровокация. Жза 1 час догидрохлоридэрекция, отр Примечание: - Наркотическая и секуринин - морфиновой смесью вводилось 0,5 мл 1морфина- Признаки абстиненции ( пил шедшему аверсиюимента внутривенг/кг,ивотному пначала экспеа или 22,72яхивания ). 5 версия6 Постаерсия7 9101112 22,01,9 23.01,9 24.01.9 25.01.9 26.01.9 27.01.9