Способ получения водорастворимых сополимеров в металлопорфиринов

(51)5 С 08 1- 230/О ИЕ ИЗОБР ВИДЕТЕЛ ЬСТВУК АВТОРСКОМУ С ственный униМ 52-12640ублик. 1976во СССР56, 1988,Изобретение относится к с учения гидрофильных сополим жащих металлопорфиринов используемых в качестве поли риалов различного назначен ферментов, а также в медицин ния лекарственных форм порфИзвестны сополимеры, с порфириновые звенья в боков торце получаются взаимодейс стирола или мета-стирола с пр протопорфирина Х в присутств ина и ко м Недостатком известного способа является невозможность получения водорастворимых полимерных производных металлопорфиринов, что сдерживает их практические применение в медицине,Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ получения водорастворимых полимерных производных порфиринов, Способ основан на радикальной сополимеризации водно-щелочного или водно-спиртового раствора винильного металлопорфиринового мономера и гидрофильного сомономера оведения соп с данным из ледующем". " опорфиринов заимодейств кислотой, на Способ и соответствии ключается вК метал полученному новной амин лимеризации вбретением заму мономеру, м гемина и осимер, лизина,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР(56) 3 а я в к а Я и о н и икл. С 07 О 487/22, опАвторское свидетельстМ 1553537, кл. С 08 Г 220/ пособам полеров, содерые звенья; мерных матет ия, моделей е для создаиринов.одержащйе ых цепях, котвием параоиз воднымиии тризтила(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОПОЛИМЕРОВ МЕТАЛЛОПОРФИРИНОВ(57) Использование: в качестве кардиотропного средства, Сущность изобретения: сополимеризация в водной растворе акрилата калия и соли гемина и основной аминокислоты под действием окислительно-восстановительной системы при соотношении мономеров соответственно (15-50):1. в массовом соотношении 1;(1 - 10) пр мнатной температуре.Недостатком рассмотренного способа является большой расход щелочи, которая не используется после проведения сополимеризации и выделенйя целевого продукта, й или использование органического растворителя (этилового спирта).Целью изобретения является упроще- д ние процесса получения иповышение кардиотройной активнОсти водорастворимых (Я сополимеров металлопорфиринов. фь,Поставленная цель достигается тем,что в качестве ненасыщенного металло пбрфирина используют соль гемина и основной аминокислоты, а в качестве С 1 сомономера - акрилат калия, и сопо)1 ийериаацию провваят ввддном"раетвоорраа иври )в массовом соотношении ненась 1 щенного а металлопорфирина и акрилата калия 1;(15- 50).аргинина, гистидина, орнитина или креатина сн,-сн сн . н=сн,1 нн 2сн с НООС СНг 1 СНД 1 СООН сн;сн сн,0=сн,сн снз сн,йн,мнооссн,1, сгде В - г:лиг ли, Е-аргиннитин; -креатинна второй стадии добавмер, например акрилатли радикальную сопводном растворе:СН,=СН СНг,соон нн 1:гистидин, 1 яли второй сомоноалия и осуществляолимеризацию в сн с сн-сн,30сн сн,Й-НгН НООС(СНг 1 г гСНг 1 гСООН НН;Я,где х- 77, у - 3 - 23,В результате сополймеризации получается растворимый в воде продукт, которыйсодержит металлопорфириновые звенья сбоковыми"заместителями основных аминокислот с разделяющими последовательностяМи из звеньев гидрофильного 40сомономера. Ход сополимеризации контролировался по величине ггоиведенной вязко. сти полученных продуктов.П р и м е р 1. В агатовую ступку помещают 6,52 г кристаллического гемина (0,01 М) 45и 3,48 г (0,02 М) кристаллического :аргинина, добавляют 5 мл воды и растирают пестиком в течение 10 мин, Получают 10,1 г(100)аргината темийа, который полностью растворим в воде. Аналогично получают лизинат гемина, гистидйнат гемина, орнитинатгемина и креатинат гемина с выходом 100,30, 100; 100% соответственно.Доказательство состава и структуры соли гемина и основной аминокислоты. 55При подкислении 0,5 г солеобразногопродукта гемина и основной аминокислотыпроисходит его разрушение. При этом гемин как нерастворимый компонейт в воде выпадает в осадок, а основная аминокисло-. та остается в растворе в виде солянокислой соли. Это свойство было использовано для доказательства состава водорастворимого соединения гемина (табл. 1),Электронные спектры поглощения всех синтезированных водорастворимых соединений гемина имеют характерные для порфириновых циклов полосы поглощения. Так электронный спектр гемина в щелочном растворе имеет три полосы поглощения при 360, 390 и 596 нм. После взаимодействия гемина с лизином, аргинином и др. основными аминокислотами происходит сдвиг полосы поглощения в электронном спектре на 10 нм, а положение остальных полос поглощения остается неизменным,П р и м е р 2. В стеклянный реактор емкостью 50 мл загружают 0;5 г лизината гемина, 10 мл воды, Добавляют при постоянном перемешивании 1 г акрилата калия. К полученной смеси добавляют раствор 0,5 г персульфата аммония (ПСА) и 0,5 мл тетраметилэтилендиамина (ТМЭД), Общий объем раствора составляет 15 мл. Полимериэацию проводят при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный сополимер осаждают в ацетон, отделяют и высушивают. Выход сополимера 94 мас.;, Величина приведенной вязкости составляет 34,4.П р и м е р 3. Аналогично примеру 2 проводят сополимеризацию лиэината гемина и акрилатакалия в присутствии 0,3 г ПСА и 0,3 г ТМЭД или 0,8 г ПСА и 0,8 г ТМЭД, Получают 93 и 96 О(г сополимера соответственно. Вязкость сополимеров составляет 15,4 и 105 соответственно. Таким образом, наибольшая величина приведенной вязкости сополимера наблюдается при использовании О,З г ПСА и 0,3 г ТМЭД. Это соотношение компонентов окислительновосстановительной инициирующей системы используется в дальнейших примерах,П р и м е р ы 4-38. Аналогично примеру 2 проводят сополимеризацию с аргинатом гемина и другими водорастворимыми моно- мерами гемина. Полученные результаты приведены в табл. 2.Некоторые характеристики полученных водорастворимых сополимерных продуктов, содержащих геминовые центры, приведены в табл, 3.Молекулярные массы сополимеров составили 5 10 - 10 10 время полимериэации 1 ч,П р и м е р 39. Для предварительной оценки препаратов испытания были проведены на белых крысах массой 95 - 120 г. Под эфирным наркозом у лабораторных крыс снималась электрокардиограмма (ЭКГ) в,70 30 3 1:10 1:20 1:30 1:35 1 ч 5 Аргинатгемина 92 16 17 1:5 1:5 ргина емина контроле, после введения 0,5 - 1,0 мл 0,01- ного раствора сополимера по прототипу и предлагаемому способу (сополимеры, содержащие лизинат гемина). Электроды вво- . дили подкожно для уменьшения наводок. Измерения проводили на 1, 5, 10 мин после 5введения препаратов.Результаты испытаний показалй, что по сравнению с известным препаратом и контролем(физраствор) предлагаемый препарат обладает отрицательным хронотропным 10 действием. Максимальный эффект был получен в результате введения 1 мл препарата в два приема с интервалом 5 мин, В течение первых 5 мин препарат вызывает уменьшение частоты сердечных сокращений в сред нем на 5,Таким образом, предлагаемый способ получения. водорастворимых сополимеров порфиринов отличается простотой и позволяет вводить в состав сополимерного про дукта оптически активные остатки природных :аминокислот. Это дает возможностьпридавать новые свойства водорастворимым сополимерам порфиринов.Ф о р м у л а йз о б р е т е н и яСпособ получения водорастворимых сополимеров металлопорфиринов радикальной сополимеризацией в растворененасыщенного металлопорфирина и акрилата калия поддействием окислительновосстановительнойсистемы; отл и ч а ю щ-.и й с я тем, что, с целью упрощения процессаполучения сополимеров и повышения кар-,диотроп ной активности, в качестве ненасыщенного металлопорфирина используютсоль гемина и основной аминокислоты ипроводят сополимериэацию в водном растворе при массовом соотношении ненасыщенного металлопорфирина и акрилатакалия 1(15 - 50),;м: -Т а б л и ц а 11754729 10 Продолжение табл.З 360, 390, 560, 625. Ь е ва в еф Е е Ее Составитель И. СтояченкоРедактор М. Самерханова Техред М.Моргентал Корректор Т Палий Заказ 2867Тираж . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открйтиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4 Я Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 21 22 23 24 25 . 2627 .28 89,590,1190,685,5