Способ получения добутамина тартрата или добутамина лактобионата

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХСПУБЛИК 32 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ИТЕТ ЗОБРЕТЕНИ ОПИС а олвыш ина сде,следующ17 гндируюдобутамина суспе эрированной воды еа(21) 3995134/23-04(71) Зли Лилли энд Компани (118)(72) Эдци Герман Массей (118)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОБУТАИИНАТАРТРАТА ИЛИ ДОБУТАИ 151 А ЛАКТОВИОНАТА(57) Изобретение касается полученияпроизводных добутамина, в частностиполучения добутамина .тартрата или Изобретение относится к фармацевтической .хьиии, а именно к получениюрастворимых в воде солей добутаминИ -13-(4-гидроксифенил)-1-метоксипропил 1-2-(3,4-дигидроксифенил)-этиламина, взятого в виде (-)- или (+)- стереоизомера или рацемической смесиили добутамина лактобионата, используемых в качестве ионотропного препарата для лечения сердечной недостй".гочности,Целью изобретения является и учНие новых солей добутам поной растворимостью в воСпособ осуществляют им образом,Приме р 1 а лак тоб иона та, исполь эуемых для лечения сердечной недостаточности, Цель с создание новых солей добутаминаоб" ладающих лучшей растворимостью в воде, Синтез ведут нейтрализацией добу" тамина винной или лактобионовой кислотой с образованием рацемата В слу" чае, когда используют (+)винную кислоту, то получают (+)стереоизомер с удельным вращениемея 1 " 8,8 и растйУ оворимостью 100 мг/мл против 25 мг/мл ,для гидрохлорида добутамина, Периодохранения при 5 С составляет 12 месАктивность в отношении сердечной недостаточности достигается при дозе .2 мкг/кг. 1 э,п,ф-лы, 1 нл, 1 табл,перекисной присадки - сульфита натрия, Суспенэию перемешивают при посгоянном положительном давлении Я и добавляют по каплям в течение более 2,5 ч 50 млн, водного раствора гидроокиси натрия,. разбавленного до 120 мл деаэрированной водой. По завершении добавления нейтрализационную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 чпри этом отделяется бе 1лое твердое кристаллическое вещество, включающее добутамин в виде свободного основания, Верхний слой декантируют и кристаллический остаток тщательно промывают 600 мл деаэрированной воды, Верхний слой снова декантируют, Затем твердый остаток фильтруют в атмосфере азота Отфильтрованную лепешку дважды промывают водой порциями .по100 мл и затем сушат при 45"С подвакуумом в течение 3 ч, Получают14,5 г добутамина в виде свободногооснования,5Повторное приготовление осуществляют в трехкратном размере, вместо сульфита натрия используют бисульфит натрия (0,5 г),Выход сухого кристаллического до"бутамина в виде свободного основаниясоставляет 43,0 г (96 ).8,3 ммоль добутамина в виде свободного основания и 8,7 ммоль (+)винной кислоты смешивают в атмосфереазота с,0,035 г водного бисульфитанатрия, растворенного в воде для инъекции, так, чтобы конечный объем составлял 25 мл (т,е, содержал 100 мг/млоснования добутамина), При необходимости солеобразующую смесь нагреваютдля ускорения растворения основаниядобутамина, Твердую соль можно получить из раствора выпариванием растворителя, Растворимость полученной . 25соли добутамина превышает 100 мг/мл,При повторении способа с (-)винной кислотой 58,6 г гидрохлорида добутамина в деаэрированной воде нейтрализуют разбавленным водным "раство-. 30ром гидроокиси натрия в присутствииперекисной присадки в атмосфере азота, рН 11.,09 Осадок добутаминаоснования промывают деаэрированнойводой и сушат Для получения солидобутамина основание смешивают в деаэрированной воде с 26,10 г (-)винной кислоты и 0,8 г бисульфита натрия, рН 3,65 Раствор отфильтровываю;" и хранят при комнатной температуре в атмосфере азота, При 5 С раствор сохраняет стабильность в течение12 мес, и более,При получении основания добутамина предпочтительно использование , 45трис-(оксииетил)-метиламина вместоводного раствора гидроокиси натрия,Приготовление осуществляют следующим образом,500 мл свободной от кислорода воды для инъекции помещают в трехгорлую круглодонную колбу. емкостью 2 л,снабженную отверстием для азота, капельной воронкой, устройством для перемешивания и зойдом, ведущим крНметру Процесс проводят в атмосфе.ре азота, После растворения 50 мгБаН 80 через У-трубку добавляют8016 г добутамина гидрохлорида,труб 1 ку дополнительно промывают 500 млсвободной от кислорода воды, полученный шлам перемешивают в течение 1520 мин и добавляют по каплям в течение 1-2 ч 250 мл 1 М водного трис(оксиметил) -метиламина (30,3 г в250 мл свободной от кислорода воды),следя за тем, чтобы рН раствора непревышала 8,5, По завершении добавления нейтрализуемую смесь охлаждаютдо 0-10 С и фильтруют. Отфильтрованную лепешку, содержащую основание добутамина промывают 1200 мл воды,сврбодной от кислорода (трижды порциями по 400 мл), и добавляют к раствору 35,56 г (+)винной кислоты и1,3 г НаНБО в 1 л свободной от кисло.рода воды при перемешивании в атмосфере азота После полного растворения свободного основания добутаминараствор анализируют на добутамин спомощью Уф-спектра и добавлением свободной от кислорода воды доводят концентрацию добутамина в растворе дозначения 50 мг/мл. Удельное вращение (+)-соли добутамина тартрата Ы) = 8 8Аликвоты полученного раствора в5 мл переносят в атмосфер.ре азота вкомплекс ампул, Ампулы в атмосфереазота могут быть загерметизированыили лиофилизированы, в затем эагерме"тизированы,Свободное основание добутамина(фильтровальная лепешка) можно хранить и превращать в соль винной кислоты при необходимости. Вместо азотаможно использовать аргон, а вместосульфита натрия и бисульфита натриядругие антиоксиданты, такие как суль"фиты щелочных металлов или бисульфиты, тиоглицерол, тиоэритритол и др.Для осуществления предлагаемогоспособа применимы также (+)виннаяи мезовинная кислоты, которые такжеобразуют соли добутамина с высокойрастворимостью, Кроме того, из любойуказанной кислоты могут использоваться не только их стереоизомеры, но ирацематы,Содержание добутамина во всехрастворах контролируют с помощьюУф-спектров, Типичный препарат дляинъекцпй (Ы что) имеет следующийсостав: 250 мг (основной эквивалент)тартрата добутамина 4 мг бисульфита натрия; вода - до 5 мл, 1480761Такие растворы помещают в стеклянные ампулы емкостью 5 мл, которые герметизируют, при этом поддерживают бескислородсодержащую атмосферу,5 Можно также испольэовать стеклянные пузырьки с резиновой пробкой, Ампулы при необходимости могут быть открыты для осуществления инъекции (п что) раствора для лечения сердечного щока, 10 Раствор может быть лиофилизован, а перед использованием вновь приготовлен с помощью свободной от кислорода воды.15Сравнение воздействия на сердечнососудистую систему добутамина гидрохлорида (партия У 6 ЕР 04, ампулаВ 7051, ЭоЪцгех 250 мг) и добутамина тартрата (партия У Р-2, 2050 мг добутамина тартрата/мл) проведено на анестезированных собаках,Определяли сердечное сокращение (СТ),частоту сердцебиения (НК) и среднеезначение артериального кровяного давления (МАР) после введения внутреннно дозы 2, 4, 8, 16 мкг/кг каждой соли добутамина, Значительной разницыв реакции сердечно-сооудистой системы в результате применения этикдвух солей не наблюдалось,Методика испытаний,1Четырех непородистых собак мужской особи весом 10-12,2 кг анестезировали с помощью тиояентала натрия(15 мг/кг,внутривенно), Насосом обес.печивали вентиляцию через эндотрахеальную трубку (18 ударов/мин, 20 мл/кг/удар) и;.нагревательной подушкой пододерживали температуру тела 37-38 С, 40Оба блуждающих нерва были рассеченыпри разрезе на шее. МАР фиксировалидатчиком давления БТа 1 Ьаш, присоединенным к канюле, заполненной физиологическим раствором с гепарином 45(500 едмл) и введенной в аорту черезпервую бедренную артерию, Канюля,соединенная с 3-позиционным запорнымкраном, была введена в правую бедренную вену для введения препарата, Сердце раскрыли через пятое межреберье,датчик растяжения Жа 11 оп Вгороде приили к правому желудочку после удаления перикарда, Датчик отрегулировалина 50 г в систоле, а самописец55Вегйпап КО 12 откалибровали так, чтонапряжению 50 г соответствовало отклонение пера 1 О мм, НК получалиэлектронным способом по сигналу сердечных сокращений при помощи устройства связи с кардиотахометромОба добутаминовых образца разводили в подкисленной воде и вводили в виде инъекций (р 11 воды 6,0), Добутамин вводили в дозах 2,4,8 и 16 мкг основания /кг, Двум животным сначала вводили добутамин НС 1, а двум - добутамин тартрат. Реакция, вызванная каждым соединением, восстанавливалась до контрольного уровня перед каждым введением, Для каждого ответа определяли средние значения и среднюю квадратичную ошибку и при появлении существенной зависимости про" водили исследование парных данных по критерию Стьюдента,В таблице представлены средниезначения и средние квадратичные ошибки.Связь доза - ответ была полученадля каждого параметра. Величины ответов, вызванных каждым соединением,были почти одинаковы, Статистическийанализ парных отвертов, вызванныхсоединением, не вызвал в этом тесте,значимых различий (Р0,051) мездухлоридом добутамина и тартратом добутамина,П р и м е р 2, Способ осуществляют аналогично примеру 1, только берут 8,3 ммоль добутамина в виде свободного основания и 8,7 ммоль лактобионовой кислоты,Оптическое вращение добутаминалактобионата (рацемата) определяютв 100 мг/мл водного раствора указанной соли в диапазоне 589 нм (На-линия) в 10 см ячейке при комнатнойтемпературе ( -25 С). Оптическое вращение равно 3, 243",Растворимость указанной соли добут.амина превьппает 100 мг/мл,Сердечно-сосудистая активность,Кзменения сократительной способности сердца (СТ), число ударов сердца в минуту (НК) и среднего артериального кровяного давления (МАР)измеряли у четырех анестезированных собак после введения с лечебной цельюкаждой соли добутамина (внутривенно).Дозировки в виде крупной пилюли (Ъо 1 цз) содержат 2,4,8 и 16 мкг основания/кг,Сравнивали сердечно-сосудистые изменения в результате применения ука1480761 1, Способ получения добутаминатартрата или добутамина лактобионата, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, добутамин нейтрализуют соответственно винной или лактобионовой кислотой.2Способ по п,1 о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют (+)винную кислоту занной соли и добутамина гидрохлорида, Разницы не наблюдалось.Иетодика испытаний.Четырех самцов собак "Ионгрей" ве 5,сом 11,0"13,5 кг анестезировали спомощью тнопентала натрия (15 мг/кг,внутривенно) и фенобарбитала натрия(100 мг/кг, внутривенно), Насосомобеспечивали вентиляцию положительного давления, вентиляцию через внутритрахеальную трубку (18 ударов/мин,20 мл/кг/удар) и нагревательной подупжой поддерживали температуру тела37-38 С. Оба блуждающих нерва были 15рассечены посредством разреза нашее, ИАР контролировали датчиком давления Бгайаш присоединенным к каню"ли, заполненной солевым раствором сдобавлением гепарина, препятствующего 20свертыванию крови (100 ед/мл). Канюля введена в аорту через правую бедренную артерию. Канюля соединеннаяс 3-позиционным запорным краном, былавведена в правую бедренную вену для 25введения лекарственного препарата,Сердце было зкспонировано через пятое правое межреберье, Датчик растяжения Ча 1 гоп Вгоды.е пришили к правому желудочку, Датчик растяжения отрегулировали на напряжение 50 г в систоле и регистрирующий прибор ВесМгапР. б 12 откалибровали так, что усилие, равное 50 г, вызывало отклоненние пера на 10 мм, значение НК получают электронным способом по сигналу сердечных сокращений при помощиустройства связи с кардиотахометром.Каждый испытуемый образец добутамина разводили в подкисленной воде 40и ввоцили путем инъекций:рН б,0),Дозировки добутамина составляли 24,8 и 16 мкг основания/кг. Ответнаяреакция от действия каждого соедине"ния восстанавливалась до контрольного уровня перед каждой дозировкой(Ьо 1 ц э),Средние значение н среднюю квадратичную ошибку определяли для каждой ответной реакции и проводилиисследования парных данных по критерию Стьюдента.Значения ИАР НК и СТ и ответныхреакций, обусловленных добутамин лактобионатом и добутамин Гидрохлори"дом, отображены на графике корреляции доза - ответная реакция, Статистические анализы парных ответных реакций для обоих соединений не обнаруживают существенного различия(РО, 05) между о тветными реакциямиот действия добутамина лактобионатаи добутамина гидрохлорида, Такимобразом, в опыте с анестеэированнойсобакой лактобионат, будучи введенным внутривенно, имеет такую же сердечно-сосудистую активность, что идобутамин гидрохлорида,На чертеже дан график измененийИАР, НК и напряжений. СТ,обусловленных внутривенным введением Ьо 1 цэдобутамина гидрохлорида и добутамина лактобионата, у анастезированнойгончей собаки (каждое значение представляет среднюю ответную реакцию,выведенную для четырех собак).Таким образом, растворимость добутамина тартрата или добутаминалактобионата составляет более100 мг/кг, в то время как растворимость добутамина гидрохлорида - только 25 мг/мл, При хранении ампул сводным раствором добутамина гидрохлорида при 5 С наблюдается его кристаллизация, в то время как пригодныедля инъекций упаковки с водным раствором добутамина тартрата могут храниться в пунктах первой помощи вбольницах в течение длительного времени (12 мес.) при 5"С.Увеличение растворимости добутамина тартрата или добутамина лактобионата не влияет на его воздействиена сердечно-сосудистую систему посравнению с добутамином гидрохлоридом,Формула изобретения1 О 1480761 Воздействие иа сердечно-сосудистую системудобутамина НС 1 и добутамина тартрата уанестезированных собак СТ Препарат До за, МАР,мкг/кг мм,рт,ст НКуд/мин Добутамин НС 1(Ьо Р-2) П р и м е ч а н и е : Представлено среднее значение +средняя квадратичная ошибка длячетырех собакгп Составитель М.Меркуловаедактор А,Огар Текред Л.Сердюкова Корректор А.Козо 2564/58 Тираж 352Государственного комитета по и113035, Москва, ЖакНИИПИ Подписнобретениям и отаушская наб.,тиям при ГКНТ ССС4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент, г.ужгород, ул. Гаг, 10 ФО га мЮИ "ю 0 2 4 8 16 0 2 4 8 16 100,8+9,4 111,8+11,0 114,2+11,6 115,8+12,5 1 21,0+1 1,3 103;0+13,1 13,0+14,1 11 5,8+13,8 119, 2+12, 6 125,5+1,0 39,2+7,3 139,5+6,0 43,0+6,4 150,8+6,8 165,0+8,0 137, 2+6, 2 137,2+5,5 141,5+5,9 149,8+5,2 167,5+4,1 9,8+0,3 14,4+1,2 18,8+1,5 22,5+1,5 24,2+,0 14,6+0,6 18,1+1,0 21,8+1,1 23,9+1,0