Способ получения 1-(1, 3-бензодиоксол-5-ил)-2-пирролидинона

СО 1 ОЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИН 1992// С 07 1) 317/48 4 С 07 Э 4 ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ И ПАТЕН 605/23.820903,81 06.86 Велк ис Ходгсан млвнутренидом,двергают вэ м эфиром ил галоид-анги кислоты и о соответствую 54)(57) СПОСО ЕНЗОДИОКСОЛбщей формулы разовавщее соеии. или ангидридомшееся при этомдинение подверг т л(10 л), 50 Е-ный (вес/вес) водным раствором гидрата окиси натрия (2000,0 г,25,0 моль) и бензилтриэтиламмонийхлорид (50,0 г, 0,22 моль). После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной. температуре смесь разбавляютводой и водный слой отделяют, Метиленхлоридный слой промывают водой,обесцзечивают посредством ОагсоиРйго 1-19, а затем концентрируют ввакууме, 1( концентрату добавляют простой эфир. Смесь заморажизают и твер"дый продукт извлекают и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид -простой эфир, в результате чего получается 2245,0 г (выход 757) целевогопродукта.,Способ С,3,4-Хетилендиоксианилин (3,3 г,24,1 ммсль) смешивают с этил-бромбутиатом (3,5 мл, 24,1 моль) и к смеси добавляют 2-метоксиэтанол (00 мл).Смесь нагревают прИ температуре дефлегмации (в атмосфере сухого азота)30 ч при перемешивании. Растзорительвыпаривают в вакууме и получают маслосодержащее твердое вещество, Маслообрабатывают этилацетатом и фильтруют, Раствор абсорбируют примернона 10 г силикагеля 60 и помешают вколонку с 60 г силикагеля 60, Послеэлюирозания смесью этилацетата с петролейньм эфиром 10:30, объединенияи выпаривания соответствующих фракций и рекристаллизации сырого твердого вещества из смеси дихлорметанаи петролейного эфира (30-40 )получают 1 в (1,3-бензодиоксол-ил)-2-пирролидиноя(0,5 г),т.пл,92,5-95,5 С,Элементный анализ:Вычислено, Е: С 64,38; Н 5,40;1 6,83,Найдено, Ж: С 64,21; Н 5,41;56 ф 78 ф1 формулы стви обладающ Целью ботка с(200 г, 1,46 моль) и 3. -бутиролактона (225 мл) нагревают в атмосфересухого азота при перемешивании в масляной бане при 200 С в течение двухдней, Полученный продукт извлекаютиз реакционной смеси путем отгонкив вакууме (т,кип. 156 С, 334), Проодукт фильтруют на силикагеле 60 (тор 30говое название), осуществляя элюирование этилацетатом, Элюат концентрируют и кристаллический продукт извлекают и промывают диэтиловым эфиром ипетролейным эфиром, в результатечего получается, 1-(1,3-бензодиоксол-ф 5-ил) -2-пирролидинон (153,4 г, 51%),т.пл. 89-91 С, Этот продукт проявляется в виде одного пятна при анализеметодом тонкослойной хроматографии.Данйые элементного анализа;Вычислено, 7: С 64,38; Н 5,40;Н 6,83С 44 Ни ИО 3Найдено, 7.: С 64,30; Н 5,33;Н 6,81.Способ В,4-Хлорбутилхлорид (1095,.5 г,7,77 моль) вводят при 10-25 С всмесь, включающую 3,4-(метилендиокси)анилин (1000,0 г, 7,29 моль), триэтиламин (749,0 г, 7,40 моль) и метиленхлорид (2500 мл). После неремешивакия в течение 18 ч при комнатнойтемпературе добавляют диэтиловыйэфир и промежуточный продукт бутирамид отфильтровывают, а затем сновасуспендируют в воде. Влажный,бутирвмйд смешивают с метиленхлоридом 1Изобретение относится к способамполучения нового соединения 1-(1,3 бензодиоксол-ил) -2-пирролидинона его болеутоляющим де изобретения являетс пособа получения.новог обладающего ценным Фар им свойством повышенног Полученное соединение Формулы (1) обладает болеутоляющим действием в пределах от слабого до умеренно сильного, В качестве болеутоляющего агента соединение формулы (1) аналогично морфину и кодеину, но является более сильным, чем аспирин или ацетанилин, как установлено в испытаниях с трипсином и испытаниях на горячей пластине, В отличие от морФина или кодеина обезболивающее действие соединения (1) йе снижаетсяналоксоном и не связано с рецептором(1) рассматривается как ненаркотическое средство. Продолжительностьобезболивающего действия соединенияформулы (1) значительно больше чемкодеина или морфинаБыло установлено, .что соединение(1) обладает сильным продолжительнымпротивовоспалительным действием наорганизм крыс; это было выявлено в 10испытаниях на крысах, зараженныхкаррагенным плевритом. Соединение(1) аналогично ацетанилину по остроте противовоспалительного действия,но вызывает. более сильный и более 15продолжительный противовоспалительный эффект при сопоставимых дозах.Соединение (1), так же как и ацетанилин, обладает жаропонижающим игипотермическим действием, как установлено при испытании на крысах сгипотермией, вызванной дрожжами. Иначе говоря. соединение формулы (1)снижает жар у крыс таким же образом,как аспирин и ацетанилин.25Обезболивающее действие.Испытание с воздействием уксуснойкислоты (АА 1 Т),Используя известную методику(Ковчег и др. Рес 1. Ргос. 18, 412,1959, Ипеяаг и др. Справочное руководство по экспериментальной фармакологии, 50-2, Гл. 26, Противовоспалительные лекарственные препараты.Изд. Л,К. Чапе и Я,НРегге 1 га, 1978)ф 35осуществляют испытание с воздействием уксусной кислоты на мышах и крысах, в ходе которого демонстрируетсяслабое обезболивающее действие соединения формулы (1), При испытании на40крысах соединений, вводимых черезрот, получены следующие значенияЕДдс, мг/кг:Соединение (1) 36 - 7,1Ацетанилин 127 - 16,4Аспирин 21 - 3,4фКодеинфосфат 302,7Модифицированное испытание с повышенной болевой чувствительностью ктрипсину (ТНА),В данном испытании количественноопределяют отсутствие болевой чувствительности, оно неэффективно при использовании соединений, обладающих противовоспалительным действием, Осуществляется известная методика (Ч- пеяаг и др, Ецг, З,РЬагшасоВ, 37, 23, 1976) с целью продемонстрировать% Кодеин- форсфат 10+1,7 8,8-2,77 Каждую дозу препарата испытывают на6 крысах, применяют не менее трех доз,Испытание с горячей пластиной,осуществляемое на крысах,Известно испытание с горячей пластиной, осуществляемое на мьппах(Ефуду и др, Л. РЬагшасо 1, Ехр. Телег,98, 121 -137, 1950), В данном опытебыл увеличен диаметр цилиндрической(водонаполненной) медной пластины до25 см для обеспечения возможности испытания крыс вместо мышей и использован регуЛятор температуры, позво-.ляющий регулировать 250-ваттную лампу инфракрасного нагрева, котораявключается от термисторного зонда,прикрепленного к нижней поверхности 992 4обеэбаливающее действие соединения формулы (1) и некоторых известных обезболивающих средств. Обезболивающие агенты вводят крысе через 30 мин после ввода трипсина, Кроме того, вводят в организм,обезболивающий агент за 15 мин до подподошвенного впрыскивания трипсина (0,10 мл10 Е-ного раствора трипсина в воде, свободных от пирогенных веществ), В обоих испытаниях ТНА болевой показатель определяют через 60 мин после впрыскивания трипсина, Результаты приво 3 ятся в табл.1. Соединение (1) активно при воздействии на 7,5 кг веса, а также при воздействии на 6,0 кг веса, в то время как ацетанилин неактивен при воздействии на 7,5 кг веса1241992 Ацетанилик одеик Морфин ЕД.оо перорально, мг/кг 86-16,5 Неактивко Неактивно 57-35,6при 360 при 360 17-3, 6 Продолжительностьдействия, ч 50 Доза, мг/кг (перорально)(90) 120 верхней части медной пластины, Такимобразом поддерживается температураповерхности 45-1,0 С (28 измеренийтемпературы горячен пластины приэкспериментальных условиях). Время,в течение которого крыса, помещакная на пластину, реагирует на раздражение передними или задними частямиконечностей 1 поДъем, дрожание, бие -ние), выражается в десятых долях секунды. В исследованиях используютсялишь те животные, которые реагируютв предварительном испытании в течение 6-13 с, Лекарства суспендируютв 0,5%-ном растворе натрийкарбоксиметилцеллюлозы и вводят в организмчерез желудочный зонд, вверенныйчерез рот., в количестве 1 ОО мл на100 г веса тела за 60 мин до испытаИспытание Соединение Аспиринформулы (1),Продолжительность действия при испытаниях на крысах с использованием горячей пластины представляет собой время, в течение которого в 1,5 раза снижается ЕДво с горячей пластиной до 40%-ного ингибирования.Быстрое противовоспалительное действие.Испытание с каррагенным плевритом (СРА) .Осуществляя процедуру, описанную Чхпеаг и др, (Ргос. Бос, Ехр. В 1.оТ, Мед 151, 556, 1976), быстрое противовоспалительное действие соединения формулы (1) сравнивают с противовос" палительным действием известных про тивовоспалительных средств при испытании на крысах. Для каждой подвергнутой обработке группы крыс определя 1 от средний 3-часовой объем выпота кия, ивоткые которые реагируют менее чем за 18,3 с, рассматриваютсякак незащищенные, а животные, которые ке реагиру 1 от мекее чем за 8,3 с,рассматриваются как эащищеккь 1 е. Времяреагирования 18,3 с представляет собой сумь:у средней продолжительностив предварительном испытании 40 необб работанных крь:с и времени, соответ"ствующего трем стандартным отклонениям от средпего, Значения ЕД го и ихстакдартпые ошибки определяются пографическим кривым доза-Реакция сиспользованием стандартного метода.": 1."ег и Тапй.сс (Ргос, Яос . Ехр,В о 1, ".1 ес 1: 57 . 261 -262, 1944) . Сравнивают обезболивающее действие соединения (1) стат-:;дарткых обезболивающих 2 ц средств (табл.2).Таблица 2 и рассчитьваот процент ингибирова - ния относительно контрольных животных, в организм которых введен растворитель, причем ЕДр является дозой, требуемой для снижения объема 3-часового выпота ка 50%, Испытание соединений, вводимых через рот. дало следуюшие значения ЕД ю, мг/кг:Аспирин 283,2Ацетанилин 172-22,4.Соединение Д) 48-10 5 Жаропонижающее действие,Осуществляют испытание ка крысах с вызванкой дрожжами гипотермией согласно известной методике (КЬа 11 ь 1- ЧагавеЬ:и др, АгсЬ. Тп., РЬагшасо 1.219, 149-159, 1976) с целью проде-. монстрировать жаропонижающее действие соединения (1) и некоторых известныхСоставитель И. БочароваТехред И.Попович Корректор М. Максимишинец Редактор М, Циткнна Заказ 3619/60 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д,4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 7жаропонижающих средств, В испытанииполучены следующие значения ЕДьо,мг/кг: 1241992 8Соединение (У)АспиринАцетанилин 67-4,2 50-8, 72-8,6