Способ получения 1, 4: 3, 6-диангидро-2, 5-диазидо-2, 5-дидеокси -маннита

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 0 ОПИСАНК ПАТЕНТУ ЪЪГ р РЕТ 1-ОН 0 СН3Медьеши, еньи (Н 0) ети Дьяр ОВЕ где ВЕ - бензоилподвергают взаимридом или тозилхльтуре от 10 С доры в среде пиридкого амина и пол111 1966,Р. ТЬегде Гогц 1 йопу 1-О СН-О НСН,-О где К - мезилВЕ имеет укагают обработкак метилатпри 10-45 С6 зил начение, подвеанием, такимв среде метанол анное е основатрия,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ(36) 1. ффйаяя. Мес), Брег.13, Р 6, с. 306-320.2. Наггщап Г., Ваг 1 сегщесЬап 1 ящ оГ сус 11 с апЬудщаг 1 оп Егощ щопо-го 1 у 1 ягеггдго 1 я.-"Х. Оге. сЬещ"В 4, с. 1004.(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНДИАНГИДРО,5-ДИАЗИД 0-2,МАННИТА формулы о т л и ч а ю ц и й с я тем, чтсоединение формулы 11СН-.ОВЕк1 51) 4,С 07 Р 493/04, С 07 Р 307/22 / А 61 К 31/34 деиствию с мезилхл оридом при темпера омнатной температу на или алифатичесченнь 1 й эфир формуль1176842 Изобретение относится к способу получения нового соединения - 1,4:3,6-диангидро,5-диазидо- -2,5-дидеокси-Ь-маннита общей Фор- мулы СН-ОК1СН-И3С -ОВЕ2(111) 3.Это соединение обладает гипнотическим действием подобно глютетимиду (З-этил-З-фенил,6-диоксопиперидину) 1.1.Однако глютетимид характеризуется большой длительностью выхода из гипнотического состояния. Такое биологическое действие не известно в ряду производных сахарных спиртов.Способ основан на известной реакции образования пятичленного кислородсодержащего цикла циклизацией моносахарида, где оксигруппы замещены тозилом или мезилом, под действием метилата натрия 23.Цель изобретения - получение нового соединения Формулы 1, обладающего гипнотическим действием.Цель достигается способом, который заключается в том, что соединение Формулы где ВЕ - бензоил,подвергают взаимодействию с мезилхлоридом нли тозилхлоридом при температуре от 10 С до комнатной температуры в среде пиридина или алифатического амина и полученный эфирформулы 5 25 ЭО Э 5 40 45 50 где К - меэил или тозил;ВЕ имеет указанное значение,подвергают обработке основанием,таким как метилат натрия, в средеметанола при 10-45 С. П р и м е р 1. Получение 1,4: 3,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).66 г 2,5-диазидо,6-дибензоил- -2,5-дидеокси-Ь"идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после чего при 10 ОС при перемешивании в течение. 30 мин по каплям добавляют 30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь. выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и после этого выливают в воду со льдом. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают 1 н. раствором серной кислоты, водой, 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую Фазу, которая в качестве основного продукта содержит 3,4-димезил-производное (К-мезил, Ь-идит, Н = 0,60), упаривают до 500 мл. К остатку добавляют 100 мл 4,65 н. метанольного раствора метилата натрия, температура поднимается до. 40-45 С. Реакционную смесь выдерживают еще час при легком нагревании при этой температуре, затем охлаждают, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток содержит наряду с целевым продуктом Щ = 060) также метилбензоат (Вз = 0,95).и загрязняющий компонент (Рз = О,1), который удаляют в результате хроматографирования через колонку при применении 1:3 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода в качестве элюирующей жидкости. После испарения получают целевое соединение в виде светло-желтой жидкости. Выход: 16,9 г (57,5 У). (Ы)д) = -343 (с = 0,5; хлороформ).Анализ соединения Формулы С Н О (мол. вес 196,14).Рассчитано, Х: С 36,73; Н 4,11; Я 42,84.Найдено, 7.: С 36,52; Н 4,00; М 42,56,Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом. 5Стадия а. Получение 2,5-диазидо- -1,6-дибензоил,5-дидеокси,4-изопропилиден-Ь-идита.74 г 1,6-дибензоил,4-изопропилиден,5-дитозил-маннита растворяют 10 в 800 мл диметилформамида, после чего добавляют 16 г азида натрия и суспензию перемешивают при 125 С в течение часа, Полученный прозрачный раствор испаряют, остаток растворяют в хлоро форме и промывают водой. Высушенную ,над безводным сульфатом натрия органическую фазу испаряют. Получают 45,3 г сырого азида (выход 94,57), который может быть использован при после дующих стадиях способа без дополнительной очистки. (Ы) В = +3 (с =201, хлороформ), К ф= 0,80.Стадия б. Получение 2,5-диазидо- -1,6-дибензоил,5-дидеокси-Ь-идита 25 (Ш,Ь"идит).200 г полученного по стадии а сырого продукта растворяют в 1 л ледяной уксусной кислоты. После добавления 200 мл 1 н. раствора соля- ЗО ной кислоты реакционную смесь в течение 30 мин. выдерживают на водяной бане. К охлажденному раствору добавляют 800 г льда, выпавшие кристаллы после дополнительного охлажде 35 ния отфильтровывают, промывают 507- ной водной ледяной уксусной кислотой и водой и высушивают. Выход 121 г (707), т.пл, 128-130 С.2 ф(а) Р = - 10,7 с = 1 хлороформ), 40 К =- 0,35.П р и м е р 2. Получение 1,4: 3,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).66 г 2,5-диазидо,6-дибензоил -2,5-дидеокси-Ь-идита растворяют в 200 мл безводного метиленхлорида, после чего добавляют 55 мл триэтиламина и при 10 С при перемешивании по каплям добавляют в течение 30 мин 30 мл мезилхлорида. Реакционную смесь выщерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, После добавления 200 мл хлороформа смесь последовательно промывают водой,55 1 н. серной кислотой, водой, 57.-яым водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, Полученную таким образом органическую фазу обрабатывают по аналогии с примером 1. Получают 18,6 г целевого соединения. Выход 63,2 Е. Продукт идентичен соединению, полученному в соответствии с примером 1.П р и м е р 3. Получение 1,4: 3,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).Стадия а. Получение 1,4-ангидро- -2,5-дпазидо,5-дидеокси-З-мезил- -Ь-альтрита.66 г 2,5-диазидо,5-дидеокси- -1,6-дибензоил-Ь-идита растворяют в 150 мл безводного пиридина, после этого при 10 С при перемешивании в течение 30 мин по каплям добавляют ЗО мл мезилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа последовательно промывают 1 н. серной кислотой, во,дой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит 3,3-производное димезила (Ш,Ь-идит, К = мезил, Р = 0,60), фильтруют и упаривают до 400 мл. К оставшемуся раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, при этом температуру поддерживают при 10-15 С. Реакционную смесь оставляют на час при легком охлаждении при этой температуре, после чего охлаждают, промывают водой, высушивают над безвоцным сульфатом натрия и испаряют,. Остаток содержит наряду с целевым продуктом (К, = 0,55) также метилбензоат (Р = 0,95), который удаляют хроматографированием через колонку приприменении 1:1 смеси этилацетата и четыреххлористого углерода. После испарения остаток перекристаллизовывают из бензола.Получают 34 г целевого соединения.Выход 77 Х, т.пл. 55-57 С. (Ы) В = = -12 (с = 1, хлороФорм). Анализ соединения формулыСН 1 ИОЯ (мол.вес 295 28).Рассчитано, Х: С 29,39; Н 4,10;Б 28,"46; Б 10,86.Найдено, 7.: С 29,38; Н 3,99;И 28371 Я 1 Оя 98Стадия б. Получение 1,4: 3,6 диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).29,5 г полученного в стадии а)1,4-ангидро,5-диазидо,5-дидеокси-мезил-Ь-альтрита растворяют в400 мл хлороформа, после чего приперемешивании добавляют 40 мл 4 н.метанольного раствора метилата натрия,1 Отемпературу поддерживают при 40-44 С.Реакционную смесь оставляют в течение 1 ч при легком нагревании доэтой температуры, затем промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и при понижен"ном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают свыходом 82 Е (16 г). Продукт идентиченсоединению, полученному по примеру 1. 20П р и м е р 4 Получение 1,4: 3,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь"маннита (1,Ь-маннит).Опыт проводят по примеру 1, ноочистку целевого соединения проводят 25другим образом,Раствор хлороформа испаряют, сыройпродукт, который наряду с целевымсоединением (Р. = 0,60) содержит такжезметилбензоат (Кз = 0,95) и примеси 30(Кз = 0,10), в течение 4 ч перемеши-,ювают с раствором 70 мл метанола, 25 ггидроокиси натрия и 400 мл воды. Вэто время происходит гидролиз металбен"зоата. Реакционную смесь дважды экст- З 5рагируют хлороформом порциями по200 мл, раствор хлороформа промывают водоц, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток соцержит наряду с целевым про" щдуктом (Кэ = 0,60) только примесь(Р = 0,1 б), которую удаляют хроматографированием через колонку приприменении 1:3 смеси этилацетата ичетыреххлористого углерода. После 45испарения получают соединение 1 ввиде светло-желтой жидкости. Продукт идентичен продукту, полученнымпо примеру 1. Выход 15 г (512).1П р и м е р 5. Получение 1,433,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (Х,Ь-маннит).66 г 2,5-диазидо,5-дидеокси"-1,6-дибензонл-Ь-идита растворяютв 150 мл безводного пиридина, послеочего при перемешивании при 10 С покаплям добавляют 30 мл мезилхлоридав течение 30 мин. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре и выливают в ле- дяную воду. Продукт экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты хлороформа промывают последовательно 1 н. серной кислотой, водой,57;ным раствором карбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу, которая в качестве основного продукта содержит производное 3,4-димезила (Ю,Ь-идит, В. = мезил, К = 0,60), фильтруют и испаряют до объема 400 мл. К раствору добавляют 40 мл 4 н. метанольного раствора метилата натрия, температуру поддерживают при 10-15 С, Реакционную смесь 1 ч переомешивают при легком охлаждении при этой температуре, после этого промывают водой и испаряют. Остаток, который наряду с 1,4-ангидро,5- -диазидо5-дидеокси-мезил-ЬЭальтритом (К р = 0,55) содержит также метилбензоат (К = 0,95), перемешивают в течение б ч с раствором 60 г гидроокиси натрия и 750 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды экстрагируют хлороформом порциями по 200 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и при пониженном давлении отсасывают от растворителя. Целевое соединение получают с выходом 17,8 г (60,53 ). Продукт идентичен соединению полученному по примеру 1 вП р и м е р 6. Получение 1,4: 3,6-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита (1,Ь-маннит).6,0 г 2,5-диазидо,6-днбензоил- -2,5-дидеокси,4-дитозил-Ь-идита при перемешивании суспендируют в 25 мл метанола и добавляют раствор 3 г гидроокиси натрия в 7,5 мл воды.Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем разбавляют трехкратно водой и экстрагируют трижды по 1 л хлорофор-, ма. Все экстракты хлороформа вместе промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Получают 1,4 г (903) чистого конечного продукта, который идентичен соединению, полученному по примеру 1. Применяемое исходное вещество может быть получено следующим образом.,6-Диро,5 идо,5 окси-Ь -т Ь 05 Тра ное Е 5 вилане 1 5 ействие,р.о.) 0 Испытуемое соединение едение оза, мг/кг Наркозное п тенцированиеЩоо(Р о ) 5-Этил-Фе- ,р. ил,6-ди 5 135 68 Стадия а идентична стадии а попримеру 1. Стадия б идентична стадииб по примеру 1,Стадия в. Получение 2,5-диазидо,:б-дибензоил,5-дидеокси,4-дитоэ -Ь-идита.4,4 г 2,5-диазидо,6-дибенэоил 2,5-дидеокси-Ь-идита растворяют в20 мл безводного пиридина и.при перемешивании при комнатной температуредобавляют 6 г тозилхлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 7дней при комнатной температуре, послечего выливают в ледяную воду. Вьщеляющийся сырой продукт отсасывают,промывают водой и сушат при комнатной температуре. После перекристаллизации из ацетон-этанола получают 6 г(ООЖ) чистого дитозилата, т.пл. 83- 2085 С, (о) = 5,2 (с = 1, хлороформ),к = 0,85,П р и м е р 7. Получение фармацевтического препарата.250 мг 1,4:З,б-диангидро,5-диазидо,5-дидеокси-Ь-маннита помещаютв полутвердые желатиновые капсулы,Соединение формулы 1 испытано нагипнотическую активность. Ежедневнаядоза его предпочтительно около 200-. ЗО500 мг на 70 кг живого веса, Эти значения имеют ориентировочный характери ежедневная доза в зависимости отмногих факторов (например, состояниепациента и пр.) может быть вне указанных пределов.Гипнотическое действие соединенияформулы 1 сравнивали с эффективностьюглютетимида и испытывали в различныхопытах. В качестве испытуемого соедиОнения использовали 1,4: З,б-диангидро,5-диаэидо-",5-дидеокси-Ь-маннит.В табл. 1 приведены значения ЬП 5 иНЭ 5 р (НП = гипнотическая доза), определенные на мышах , в табл.2-определенные на различных типах животных1минимальные гипнотические дозы (НВ,и)и в табл. 3 - результаты проводимыхна мышах различных СИЯ тестов,Таблица р о 580 200 Преимущество соединения формулыпо сравнению с известным 3-этил"фенил,6-диоксопиперидином состоитв том, что наблюдаемое атаксическое