Способ получения полиуретана

)5 С 08 И РЕТ О ОРСКОМ сО ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕКТНО ВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР) САНИЕ ИЗ 1(71) Институт органической химии АН УССР и Киевский медицинский институт (72) Т,Э,Липатова, Ю.И,Бернадский, 8;А.Циркель, У.А.Пхакадзе, Л.В.Харьков, Д.В;Васильченко, И.д;Бульда и Л;Н.Чупри- (56) Авторское свидетельство СССР М 1005431, кл, С 08 6 18732, 1981.(54)(57) СПОСОБ ПОЛЧНИЯ ПОЛИУт= ТАНА, сополимеризацией олигоэфируретандииэоцианата на основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата, взятых в весовом соотноаении 3)1, с эритромицином при ЭО 35 ОС,отл и чающийс я тем, что, с целью повыаения антибактериальной активности получаемых полиуретанов, в реакционную смесь вводят трипсин и есс осуществляют в среде ацетона в присутствии соляной кислоты концентрации 0,1 моль/л, форма- мида и дизтанолайина, причем припсин, со-. ляную кислоту; формамид и. диэтаноламин используют в количествах, соответственно равных 0,0-6,03 г, 0,12-0,36 мл; О,22-0,64 мл и 0,1 мл на 16 г олигоэфируретандииэоцианата.Изобретение относится к химии полимеров, а именно к созданию полиуретанов, обладающих антибактериальными свойствами, Эти полиуретаны могут быть использованы для изготовления зндопрорезов, а также в качестве полимерных повязок для лечения ран и ожогов,Известен способ получения полиуретана сополимеризацией олигозфируретандиизоцианата на основе полиоксипропиленгликоля (ПОПГ) молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата (ТДИ), взятых в весовом соотношении 3:1, с эритромицином при 30-35 ОС.Однако при лечении ран, заполненных вязким гнойным отделяемым и некротическими массами, применение полимерногоматериала, содержащего лишь один антибиотик, является недостаточным, так как затрудняется контакт антибиотика с бактериальной клеткой и для достижения терапевтического эффекта требуется применение большого количества антибиотика, что не всегда опраадано, 8 этом случае целесообразно, применение антибиотиков в комбинации с протеолитическими ферментами; которые, разжижая вязкие секреты и некротические массы, способствуют более быстрому их удаление и облегчают воздей.- ствие антибиотика на патогенную Флору.Кроме того, совместное применение антибиотиков и протеолитических Ферментовпозволяет достичь высокого терапевтического эФФекта при значительно меньших концентрациях антибиотика; Это позволяет существенно снизить стоимость изготовляемых полимерных аллоимплантатав и одновременно увеличить эффективность ихдействия,Целью изобретения является повышение антибактериадьной активности получаемых поаиуретанов.Поставленная цель достигается тем, что в способе получения полиуретана сополимеризациейолигоэфируретандиизоциа натана основе полиоксипропиленгликоля молекулярной массы 1500 и толуилендиизоцианата, взятых в весовом соотношении 3:1, сэритромицином при ЗООС в реакционную смесь вводят трипсин и процесс осуществляют в среде .ацетона в присутствиисоляной кислоты концентрации 0.1 моль/л, формамида и диэтаноламина, причем трипсин, соляную кислоты, Фармамид и диэтаноламин используют в количествах, соответственйо равных 0,01 - О,ОЗ г, 0,12- 0,36 мя, 0,22-0,64 мл и 0.1 мл на 100 г олигоэфируретандиизоцианата.Соотношение трипсина и массы олигозфируретандиизоцианата выбрано с таким расчетом, чтобы он в сочетании с антибиотиком оказывал максимальный антибактериальный эффект. Это очевидно при сравнительном анализе табл,1 и 3 описания 5 предлагаемого изобретения, Увеличениеконцентрации трипсина до более 2 мг на 1 г пОлимерного носителя является нецелесообразным. так как при концентрации антибиотика и фермента 10 мг и 2 мг на 1 г 10 полимерного носителя соответственно достигается высокий антибактериальный эфФект по отношению к вульгарному протею, кишечной палочке и золотистому стафилококку, который является достаточным для 15 подавления роста перечисленных условнопатогенных микроорганизмов. Особенно эффективны полимеры, полученные по предложенному способу, в отношении вульгарного протея - микроорганизма, наибо лее стойкого к действию антибиотиков испособного вызывать наиболее тяжелые осложнения при инфицировании им раневых полостей.П римеры 1-6. В высушенный, пред варительна продутый осушенным над Р 205четырехгорлый реактор, оснащенный.термометром, мешалкой с гидрозатвором итрубкой для подачи аргона, загружают навеску свежеприготовленного олигоэфирдии зоцианата на основе ПОПГ(мол.м. 1500) иТДИ (смесь изомеров 2,4:2,6 в соотношении 65;35), ацетон, 50 О,-ный раствор эритромицина и формамида, перемешивают при ЗО С ЗО мин. После этого в реакционную 35 смесь вводят трипсин, растворенный в смеси 0,1 М НО+свежеперегнанныйформамид в соотношении 1:1 (количество смеси составляет 0,24: мл на О,01 г трипсина) и перемешивают еще 30 мин, Затем .в .реактор 40 вносят диэтаноламин, перемешивают 1-2мин и выливают на фторопластовуа подложку, После отверждения при комнатной температуре в течение бч полученный полиуретан сушат при температуре 35-40 С 45 идавлении 1-2 мм рт,ст до постоянного веса(см.табл.1).Была исследована скорость вымыванияне связавшейся части антибиотика и трипсина из полученных образцов. При промы вании Фосфатным буфером (рН 7,8)исследуемых образцов при непрерывном перемешивании и при 20 - 25 ОС выход антибиотика в раствор прекращается на седьмые, а трипсина на двадцатые сутки.55 причем количество химически связанного(неотмытого) эритромицина колеблется впределах 51-64 оь, а трипсина 42-527 ь от количества введенного в реакционнуюсмесь. Данные динамики вымывания эритромицина и трипсина приведены в табл.2,1121972 10 Таблица 1 Ферментативный анализ промывных вод показал, что фермент, не связавшийся с полимером и выходящий в окружающую среду, имеет активность неотличимую от активности нзтивного фермента.Была исследована антибактериальная активность полученных образцов сразу после получения полностью отмытых образцов и после имплантации лабораторным животным на 3-месячный срок. Данные приведены в табл.З.Спустя два года после изготовления образцы полиуретанов с эритромицином и трипсином повторно исследовали на предмет сохранения антибактериальной активности, Исследования показали, что при хранении образцов в полиэтиленовых пакетах при 18-25 ОС и давлении 760 мм рт.ст, они полностью сохраняли свою активность,Была исследована также возможность применения полиуретана с эритромицином и трисином в условиях инфицированных ран, Для этого лабораторным животным (белым крысам) под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом делали разрез кожи в области левой половины ягодицы. Большую ягодичную мышцу рассекали в поперечном направлении и в образовавшуюся полость вводили чистую культуру кишечной палочки, золотистого стафилококка, синегнойной палочки (по 1 млн. микробных тел). Через два часа после введения в рану помещали полимерный диск весом 10 мг, содержащий в : своем составе антибиотик и протеопитический фермент трипсин (по примеру 4). Рану ушивали наглухо узловатыми кетгутовыми швами Контролем служили полиуретаны, не содержащие в своем составе антибиотика и протеолитического фермента. Животные контрольной группы погибли. нз 4-5 сутки на фоне острых септических явлений. Животных опытной группы выводили из эксперимента.на 14 и 30 сутки, после чего методом отпечатков на:кровяном агаре исследовали наличие микроорганизмов в. области введения полимера, а. сам полимер помещали в пробирки с сахарным бульоном для той же цели, Ниуодного из ЗОживотных опытной группы не были выявлены микроорганизмы;Сравнительные данные по антибактериальной активности предложенного продукта и прототипа свидетельствуют о том,что достижение высокого антибактериального эффекта по предлагаемому способу возможно уже при введении 5 мг антибиотика и 3 мг трипсина нз 1 г реакционной смеси или при введении 1 О мг антибиотика и.2 мг трипсина нз.1 г реакционной смеси (примеры 3 и 4 в табл.1 и 3 описания предлагаемого изобретения), Для достижения такого же высокого антибактериального.эф. фекта полимеров, получаемых согласно прототипу, необходимо вводить 50 мг20 антибиотика на 1 г реакционной смеси. В табл,4 приведены сравнительные данные по антибактериальной активности известного и родукта и предложенного Таким образом, антибактериальная активность полиуретанов, получаемых по предложенному способу, больше, чем по известному,Базовым объектом является полиуретантетраолеан в качестве антибактериаль,30 ного препарата и способ его получения. Однако препарат обладает недостаточно. длительным (до одного месяца) антибактериальным действием, а также данный. препарат оказался неэффективным по35 отношению к синегнойной палочке и вульгарному протею, Кроме того, этот препарат является малоэффективным при введении его в раны, содержащие большое количество вязкого гной ного экссудата и некротических масс, где контакт антибактериального препарата с бактериальной клеткой затруднен.(56) Авторское свидетельство СССР й1005431, кл. С 08 О 18/32, 1981..3123972Продолжение таблицыеммм ванюэрмтроматрета м оротеомтттмеовотоеармеета1 эл.юнор экмтемосттт оолммерамт обрвэцов методом днсаоа диэметр дрр