Устройство длительного действия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных

;ЕКАВ ПИСАНИЕ НИ Н ПАТЕНТУ и, приственных ачны болееата. Уст 1 цилиндрм, стер10, нсненногоа этиленвинилпо всей ва На открыть лены перфо рой ство мо параты,группывермекттабл . ки и 4 в Об 4 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(71) Зли Лилли энд Компани (ПЯ)(72) Роберт Честер Дэвис, Джон УильямГибсон, Даниэль Стюарт Скиннер, Тимоти Ерл Дерт и Дейл Карвин ГаррисЯБ)(54) УСТРОЙСТВО ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯДЛЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В РУБЕН ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ(57) Изобретение относится к ветеринарин, а именно к устройств меняемым для выделения лека препаратов в преджелудках ж животных. Цель изобретения равномерное выделение прела ройство представляет трубку рической формы или других ф жень-ядро 4 и слой герметик проницаемого для воды, выпо из полиэтилена или сополиме тата, которыи расположе ине кольцевого пространсттержнем 4 и трубкой 1, обс ними адгезивную связь, х концах трубкизакрепрированные колпачки 5. Уст- Ое жет содержать различныев том числе антгельминтибензнлимидаз олкарбаматов икн. 1 з,п. ф-лы, 18 ил., 1484280 18трубка могут использоваться торцовыеколпачки и предпочтительно они и применяются на устройстве. Тем не менее,наилучшие результаты наблюдаются,когда. адгезионная связь между герметиком и трубкой является прочной инепроницаемой, и предпочтительно использование герметиков, которые связываются с трубкой и с сердцевиннымядром. Герметик должен быть совместимкак с трубкой, так и с ядром,Необходимо, чтобы герметик былсовместим с рубцом и был безопаснымдля животногопоскольку устройство 15остается в рубце на многие месяцы,Требованию безопасности довольно легко удовлетворить, поскольку многиетипы герметиков оказались физиологически безопасными и одобрены для применения с целью упаковки пищевых продуктов,Конструктивное исполнение устройства накладывает определенные требования в отношении герметика, Он должен отверждаться в виде относительнотолстой пленки, изолированной от соприкосновения с воздухом или иныхвоздействий окружающей среды, Поэтому непригодны полимеры, которые от- З 0верждаются с помощью воздуха или влаги, такие как силиконы, отверждаемыев результате гидролиза сложного эфира. Герметик должен быть выбран среди веществ, которые могут наноситьсяв расплавленном состоянии и затвер -девать по мере охлаждения, а такжесреди веществ, которые наносятся притемпературе окружающей среды и отверждаются химическим путем. 40 Степень эластичности является обязательным свойством герметика. Предполагается, что одной из его основных функций является амортизация относительного перемещения между трубкой и сердцевинным ядром, вызванного тепло вым р асшир ени ем и у сад - кой,Предпочтительны герметики, форми 50 руемые из горячего расплава, По всей видимости наружные слои относительно низкоплавкого полимерного ядра сплавляются при контактировании с герметиком в виде горячего расплава, так что происходит в определенной мере физическое сваривание, а также адгезионное связывание с герметиком. Герметики, используемые в виде горячего расплава, обычно выбирают изгруппы, включающей этиленвинилацетатные сополимеры, полиэтиленовые смолыили полиамидные смолы, Этиленвинилацетатный сополимер (ЭВА) наиболеепредпочтителен,Такие герметики или клеи, как ониобычно именуются, основаны на сополимере, содержащем 15-50% винилацетата. ЭВД-сополимер должен быть модифицирован другими составляющими,количество которых может достигать507. герметика, Например, парафины,в частности микрокристаллические парафины, добавляют для снижения вяз -кости расплавленного герметика, алипкие полимерные материалы, такиекак полибутены, добавляют для улучшения его начальной липкости для упрощения сборки трубки и сердцевинно -го ядра. Рекомендуется добавлять антиоксидант для ингибирования высоко -температурной деградации герметика;пригодными для этой цели антиоксидантами являются бутилированный гид -рокситолуол и бутилированный идроксианизол.ЭВА-сополимеры могут быть смешаныс избранными низкомолекулярными смолами для улучшения адгезии, смачивания, липкости и прочности при повышенных температурах. Среди подходящих смол можно отметить метилстирольные сополимеры, эфиры канифоли и политерпеновые смолыПарафины могут использоваться вколичествах до 20/, из которых микрокристаллические парафины должнысоставлять основную часть. Могут также использоваться пластификаторы вколичестве до 20/, модифицирующиесмолы используются в количествах20-50 Ы,В таких герметиках иногда используются инертные, неорганические наполнители, но предпочтительно этогоне делают, и они не должны использоваться в количествах более 20% гер вметика.Температура плавления, точнее размягчения, и вязкость герметиков, применяемых в виде горячих расплавов иЭВА-герметиков, регулируется изменением молекулярной массы полимера исоставом модифицирующих составляющих,В данном применении наилучшим оказывается использование герметиков в ви 1948428020де горячих расплавов, имеющих умеренную вязкость в расплавленном состоянии, например 800-10000 сП, при температуре нанесения, предпочтительно800-3000 сП.Следует избегать чрезмерно высокихтемператур нанесения, что связано сотносительно низкой температурой,плавления полимерного ядра и термочувствительностью медикаментов. Температуры нанесения рекомендуется вдиапазоне 120-175 С.Герметики в виде горячих расплавовна базе полиолефиновых смол, предпочтительно полиэтиленовых смол, широкоприменяются и могут быть приобретеныу фирмы "Истмен кемикл продуктс,(США), которая выпускает их под торговой маркой "Истобонд", Такие герметики составлены на основе полиолефиновой смолы, модифицированной микрокристаплическим парафином для улучшения вязкости и липкости в горячемсостоянии25Третьим крупным классом герметиков в виде горячих расплавов, которыепригодны для использования в предлагаемых устройствах, являются полиамиды, получаемые конденсацией диамина, 30обычно этилендиамина, или другогоподобного алкиленового соединения снебольшой молекулой и высокомолекулярной двухосновной кислотой. Наи более распространенной кислотой является димерная кислота, в которойдве карбоксильные группы соединеныуглеводородной группой с 34 атомамиуглерода (в среднем), содержащейряд ненасыщенных связей, Полиамиды 40обеспечивают особенно хорошую адгезиюв связи с их превосходной способностью смачивать сравнительно непористыевещества, такие как трубка предлагаемых устройств, и обладают особенно 45хорошей стабильностью при хранении.Полиамидные герметики требуют меньшихусилий по составлению композиции длядостижения превосходных результатов,чем это обусловлено другими химическими типами обсуждающихся герметиков.Другим классом герметиков на базегорячих расплавов, пригодных для использования в предлагаемых устройствах, являются герметики, основанншена термопластичных каучуках, Такиекаучуки базируются на полимерах,имеющих как каучукообразующие, так ипластические компоненты, обычно блокполимерах на основе стирола и бутадиена или стирола и изопрена, Полимеры получают таким образом, чтобы макромолекула заканчивалась стеклообразными концевыми блоками на основе полистирола, которые несовместимы с каучукообразными изопреновыми или бутадиеновыми срединными блоками, В результате концевые полистирольные блоки сливаются и образуют домены, запирающие на месте каучуковые цепочки. При нагревании термопластичного каучука выше температуры перехода концевых блоков полимер становится текучим и может быть экструдирован ипи иным образом продавлен в небольшие отверстия, такие как кольцевая эона между ядром и трубкой предлагаемого устройства.Стирол-диеновые блок-сополимеры могут быть составлены с пиэкомолекулярными смолами или пластификаторами. Ароматические смолы, например сополимеры гомологов стирола, ассоциируются с твердыми доменами стирольных концевых блоков, Низкомолярные олефиновые смолы, сложные эфиры канифоли и политерпены тяготеют к диеновым срединным блокам, улучшая липкость. Среди жидких пластификаторов полибутены также смешиваемы с фазой срединных блоков.Дополнительные типы герметиков, отличные от предпочтительных типов, базирующихся на горячем расплаве, включают те герметики, которые могут быть нанесены и отверждены химическими методами. Однако невозможно использовать герметики, которые наносятся в виде растворов или дисперсий в растворителе, или в виде эмульсий, поскольку растворитель или вода не могут быть удалены из протяженного, ограниченного пространства, в которое должен быть осажден герметикПоэтому герметики, отличные от типов, базирующихся на горячем расплаве, должны быть таких марок, которые отверждаются химическим путем и ничего при этом не выделяют, даже воды.Полезны герметики, которые наносятся при температуре окружающей среды и отверждаются на месте химическим путем. Для этой цели особенно пригодны силиконовые герметики, Такие герметики находят широкое применение, особенно в строительстве ив электротехнике. Они состоят из линейного полидиметилсилоксанового полимера, содержащего 300-1600 диметилсилоксановых звеньев, и полифункционального силана, который сшивается при конденсации с помощью катализатора. Обычными катализаторами являются соединения олова или титана, особенно мыла, такие .как октоат олова, дилаурат дибутилолова и т,п, Конденсация и полимеризация протекают в анаэробных местах, такие как слой предлагаемого герметика, когда катализатор конденсации отделен от функционального силана вплоть до момента нанесения герметика на устройство.Полисульфидные герметики весьма широко используются для скрепления 20 стекла с металлом, дерева с металлом и т,п. Они используются также в ка. честве массы для изготовления слепков в зубопротезировании и доказано, что они безопасны для физиологичес ких целей. Герметики затвердевают с образованием гибких, эластичных полимеров в результате полимеризации зве - ньев общей формулы с тиольными концевыми группами, 30 11 Ь(С Н,ОСН,ОС,НЬЯ) С,Н,ОСН,ОС,НЯН, имеоцих молекулярную массу всреднем около 4000.Катализаторами для полимеризации полисульфидов являются окисляющие вещества, Наиболее широко используется двуокись свинца, но она имеет очевидный недостаток в предлагаемом применении, Однако двуокись марганца, перекись цинка и т.п, являются 40 полезными окисляющими веществами и могут быть использованы. Полисульфидцый герметик пригодендля рассматриваемых целей и употребляется путем смешивания мономера :,сокисляющим веществом непосредственноперед сборкой устройства, инъекциигерметизирующего состава в кольцевоепространство между ядром и трубкой50и оставления собранного устройствав .таком состоянии до тех пор, покаполимер не затвердеет, Известно, чтополисульфиды характеризуются водостойкостью и способностью выдерживатьзначительное тепповое расширение и55сокращение и поэтому весьма пригодныдля целей рассматриваемого применения,Значит, вследствие этого химическая природа герметика совершенноневажна для успешной реализации предлагаемых устройств, если он совместимс трубкой и сердцевинным ядром, Физические характеристики герметикакрайне важны и могут быть обеслечены широким множеством химическихвеществ, В сводном виде необходимыефизические характеристики включаютспособность образовывать влагонепроницаемую адгезионную связь с полимерным ядром и с трубкой и высокуюстепень водонепроницаемости для исключения проникания воды по слоюгерметика к боковым поверхностямядра. Необходимо также, чтобы герметик был достаточно когезионным иэластичным для амортизации относительного перемещения ядра и трубкиво время теплового расширения и сокращения в условиях температурногоинтервала, встречающегося при хранении и употреблении, т.е. от -20 до50 С.Герметик используется в виде относительно толстого слоя, заполняющегопо всей длине кольцевое пространствомежду ядром и трубкой. Термин относительно толстый означает слой толщинойне менее 0,7 мм, предпочтительно 24 мм. Другим предпочтительным диапазоном толщины слоя герметика является толщина не менее 1 мм. Меньшие поразмеру устройства для употребленияу овец или коз могут быть выполненыс более тонким слоем герметика, ногерметик всегда должен иметь толщину не менее нескольких процентов отдиаметра ядра, например 3-20 Е диамет.ра, предпочтительно 5-20 Х диаметра,Состав и приготовление полимерного ядра обсуждены выше. Ядро собирают в трубке любым способом, которыйдопускает приблизительно концентрическое размещение ядра относительно трубки и заполнение кольцевого пространства герметиком. Точнаяконцентричность необязательна, поскольку толщина слоя герметика неконтролирует норму дозировки. Допустим, допуск, например 0,5 мм по концентричности сердцевинного ядра итрубки,Следовательно, необязательно сразуже собирать устройства. Длинный стержень материала ядра может быть экструдирован или отформован, например, 23 1484280 24длиной 1 м и может быть помещенвнутрь трубки той же длины на приспособлении, которое удерживает ядрона месте в трубке. Затем в кольцевоепространство инжектируют герметик набазе горячего расплава или химически отверждаемьй, собранный узел оставляют охлаждаться или отверждатьсяи режут затем на нужные куски длятребуемых устройств,Предпочтительно, однако, резатьтрубку и экструдированную или литуюзаготовку ядра на куски, пригодныедля отдельных устройств, и размещатькаждое ядро в своей трубке в приспособлении, которое удерживает его наместе при инжектировании герметикав кольцевое пространство, Инжекционно-шприцевое оборудование, продаваемое под торговой маркой Слауттербак"особенно подходит для этой цели. Соб -ранное устройство удерживают в егоприспособлении в ходе охлаждения илиотверждения герметика, Очевидно, 25меньше приспособлений требуется,когда используется быстротвердеющийгерметик на базе горячего расплава,что обеспечивает значительное преиму -щество использованию герметиков этого типа,При использовании трубки с выполненными заодно с нею торцовымиколпачками весьма трудно инжектировать герметик с конца кольцевого пространства. Предпочтительно просверлить или пробить небольшое отверстиев трубке и инжектировать герметикчерез него. Отверстие должно бытьзатем герметично закрыто, например40избытком герметика или прикрыто водонепроницаемым покрытием или связующим веществом,После охлаждения или отверждения45герметика рекомендуется осмотретьторцы устройства, чтобы убедиться втом, что часть поверхности полимерного ядра не прикрыта герметиком, кото.рый вытек из кольцевого пространстваи растекся по ней, Рекомендуетсязачистить поверхность открытого торца или торцов устройства на абразивном полотне или чем-либо подобном,чтобы убедиться, что контакт с содержимым рубца обеспечен на весь диаметр ядра,Окончательной операцией при сборкеустройства является надевание торцового колпачка или колпачков, еслииспользуются отдельные торцовые колпачки, или наружнсй оболочки, включающей торцовые колпачки или сближениеметаллических лепестков, которые образуют торцовые колпачки, выполненные заодно с трубкой. Лепестки могутбыть сближены достаточно близко, какпоказано на фиг. 15, или же широко,как на фиг. 16. Трубка или наружнаяоболочка могут бьть маркированы черилами или краской и может быть нанесена отдельная допустимая длятрубки бирка. Например, бирка можетбыть отпечатана на трубке термоуса-,дочного пластика и ее надолго закрепляют на трубке или наружной оболочкев результате усадки.Устройства вводят жвачным животныморально, обычно с использованием шарикового пистолета для ведения уст. ройства в глотку животного позадиязыка, Устройство обычно спускаетсяв сетку и там остается,С и н т е з 1. В снабженный рубашкой реактор на 50 галлонов 190 л,оборудованный конденсатором и средствами для возврата конденсата в реактор ии для его отвода, а также вакуумным и напорным оборудованием, добавляют 100 кг 88 Е-ной водной молочной кислоты (80 мол. 7) и 30 кг703-ной водной гликолевой кислоты(20 мол.Х). К смеси добавляют 1,3 лкислотной ионообменной смолы "Дауэкс НСК-М 2-Н" и смесь нагревают до130 С на протяжении 4 ч. Выделяемуюиз полимеризующейся смеси воду отво-,дят в конденсатор и направляют на выброс.дПосле достижения температуры 130 Сдавление в реакторе медленно снижаютна протяжении 15 ч при повышении температуры до окончательного значения160 С и 70 мм рт.,ст. Необходима осторожность, чтобы избежать энергичного кипения в реакторе при снижениидавления, и оператор должен частонаблюдать за состоянием смеси и вводить в реактор азот по мере надобности для подавления вспенивания. Спустя 15 ч реактор вновь доводят до атмосферного давлеши и собранную воду отправляют на выброс. Конденсатор затем подсоединяют к пару, чтобы избежать его забивания, и ио рубашке приемника из конденсатора пускаютциркулировать охлаждающий рассол, Линии пароотвода нагревают паром для исключения их забивания. Затем температуру в реакторе медленно поднимао 5ют со 160 до 170 С при одновременноммедленном снижении давления до 20 ммрт.ст. Полимеризационную смесь выдерхсивают при этой температуре и давлении в течение 22 ч, 10Затем температуру повьшают до185 ОС ца протяжении 4 ч при снижениидавления до менее, чем 5 мм рт,ст,После этого смесь выдерхсивают при185 С в течение 40 ч и периодическипроизводят отбор проб. Характеристиче скую вяз ко с ть обр аз цо в о пр ед еляютс помощью вискозиметра Убеллоде растворением апиквотцой пробы полимера вхлороформе при 0,5 г/100 мл. Характеристическая вязкость представляет собой натуральный логарифм отношениявремени истечения раствора полимерак, времени истечения чистого растворителя, поделенного на 0,5. Характеристическая вязкость полимера, получаемого в конечной точке, составляет0,16 дл/г,Полимер затем просеивают через си то из цержавеющец стали размером60 меш (Фотверстия 0,25 мм) дляудаления шариков катализатора, выливают в лотки из нержавеющей стали для охлаждения и окончательно разбивают ца куски для хранения, Выход35 технологического процесса составляет 65 кг полимера,Методика анализаСредцечислеццую молекулярную массу полимеров, полученных согласно синтезу 1, определяют титрованием образца полимера основанием. Методика исходит цз допущения, что каждая молекула полимера имеет одну концевую карбоксцльцую .группу. Точно отвешенцый образец (приблизительно 1 г)полимера растворяют в 250 мл хлороформа и добавляют 15 капель 0 1 У.-ного50индикатора фецольпо го кр асио го в метаноле, Титрацтом является 0,1 н. гидроокись натрия в метаноле, полученная растворением 4 т гидроокиси натрия (чда) и 5 мл воды и разбавлением раствора до 1 л метанолом, Титр стандартизируют обычным путем по стандантцому кислотному веществу, такому как бифталат калия. Образец полимера титруют обычнымобразом для измерения числа миллимолей щелочного эквивалента на массуобразца полимера, среднюю молекулярцую массу полимера рассчитывают поэтому значению,Партии полимера, использованногодля приготовления устройств, в приведенных ниже примерах анализировалисогласно указанной методике, ниже сообщаются определенные таким путеммолекулярные массы.П р и м е р ы 1-6. Группу из шести различных типов устройств подготавливали для испытания на крупномрогатом скоте, Во всех шести типахиспользовали одни и те же полимерныеядра с медикаментами,Полимер получали согласно технологии синтеза 1. Его среднечислецнаямолекулярная масса составляет 3000.Его размалывали до частиц разме -ром менее 0,18 мм, 60 мас.% размоло -того полимера смешивали с 40 мас. Хпорошкового монензица.(натриеваяьсоль). Смесь нагревали 2 ч нри 95 С,спеченную массу охлаждали и размалывали до частиц размером менее 3 мм вмоло тковои дробилке,Сердцевинные ядра формовали изгранулированцой смеси экструдированием ее через экструдер Киллиона, снабженный цилиндром 19 мм, длиной380 мм, в тефлоновые формы с получением стержней диаметром 25 мм и длиной 53 мм. Экструдер эксплуатировалипри нахождении зоны загрузки прио , о,50 С, зоны нагрева при 88 С и мундштука при 160 С. Давление на мундштучцом конце з оны сжатия со ставляло1000-1500 фунт/дсв,дюйм (71)-150 кг/см 7,а формы находились при температуреокружающей среды.Использование для сборки устройствтрубки представляли собой круглыебесшовные трубки массой 99 г каждая,наружный диаметр 35 мм, внутреннийдиаметр 30 мм, длина 50 мм.Использованные в примерах 1, 3 и5 трубки выполнены из нержавеющейстали марки 304, их очищали мылом сводой ца ультразвуковой установке иобезжиривали на ультразвуковой установке дихлорметаном, В примерах 2,4 и 6 трубки выполнены из мягкойстали, внутреннюю поверхность трубокподготавливали пескоструйным методоми описанной выше очисткой,Для сборки устройств использовалиинжектор-шприц "Слауттербак" путемлитья под давлением расплавленногогерметика на базе горячего расплавав кольцевое пространство между трубкой и ядром. Трубку предварительнонагревали до 60-80 С, а ядро находилось при температуре окружающей средыв процессе сборки, герметики шприцевали при 175-190 С. Устроцства оставляли стоять до охлаждения и выступаацие концы сердцевины и избытокгерметика .сошлифовывали на абразивном полотне так, чтобы торцы ядра 15совпадали с торцами трубок.Использовали три герметика на базегорячего расплава, В.примерах 1 и 2герметиком был "Истобонд А Б";в примерах 3 и 4 - "Истобонд АБ" 20и в примерах 5 и 6 - "Эдлайд СН".Два герметика "Истобонд" представляют собой полиэтилен, модифицированный микрокристаллическим парафином,Вязкость "АБ" составляет 2200 сП 25при 163 С, температура размягченияпри испытании кольцешарцковой системой составляет 96 С, вязкость "А 337 Б" - 2300 сП при 163 С, температура размягчения по тому же методу 3095 С,Продукт "Эллайд СН - 35" производится фирмой "Эллайд адгезив" (США) исостоит из э тиленвинил аце таткой смолы Фирмы "Дюпон", стирольной смолыфирмы "Гр Геркулес", полимеризованной олефиновой смеси марки "Уингтак"производства фирмы "Гудиир кемикл",аморфного полипропилена фирмы "Мурэнд Мангер (СПА), микрокристаллического парафина и синтетического парафина "Парафпинт" Фирмы "Мур эндМангер". Его. вязкость составляет900 сП при 175 С.Испытание 1Устройства примеров1-6 вводили крупному рогатому скотус Фистулой для определения пути выделения лекарства устройствами. Крупный рогатый скот был разных пород иколебался по массе от 900 до 1400Фунтов (408-635 кг). Каждое животноеимело Фистулу, имплантированную хирургическим путем в рубец так, чтобыустройства можно было поместить иизвлечь из сетки по желанию, Дваустройства помещали в сетку каждогоживотного для начала эксперимента.Испытывали десять устройств каждойпартии,Исследование проводцлц на экспериментальной Ферме в шт. Техас (США)в конце зимы и весной, На пастбищегде откармливали животных, процзрас -тала трава в естественном состояшши животных по мере надобности перегоняли на новые участки. Зимой для откорма использовали травяное сено,С интервалами приблизительно двенедели все устроцства извлекали цзживотных, прополаскивали, сушили бумажными полотенцами и взвешивали.Определяли потерю массы сердцевиныи количество вылившегося лекарстварассчитывали по потере массы ц известному проценту лекарства в ядре,Устройство не возвращали животному,если наблюдали серьезное неконтролируемое разъедание ядра, например.если разъедание пошло ниже по стенкам, вместо протекания на поверхности, Некоторые устройства удалилитакже для испытания на обследовании,Результаты испытания приведеныв табл. 1,Для каждого интервала измеренийпри в едена ср едняя доз а ле кар ств а всутки на интервал, прсдшествующийизмерению, вместе со стандартнымотклонением, Число устройств, ещенаходившихся в испытании, указанов скобках для каждого интервала измерений, Шесть устройств согласнопримеру 3 и восемь устройств согласно примеру 4 были изъяты цз ислытания на 69-е сутки измерения, по -скольку они были разрушены из-за явного нарушения связи герметик-ядро,что сопровождается неконтролируемымразъеданием,Испытание 11, Другие испытанияустройств примеров 1-6 проводилина фистулированных бычках-кастратахна пастбище вблизи побережья Мексиканского залива (шт, Техас, СНА),с Февраля по май, На протяжении периода эксперимента на пастбище произрастал сочный овес и райграс, былосочтено, что оно обеспечивает большекормов, чем требовалось животным.В. обследовании использовано 39 бычков, каждому животному было введенодва устройства с тем, чтобы можнобыло испытать 13 устройств из каждойиз шести партий.Устройства были вначале оральновведены Фистулированным животным сиспользованием подходящего шариково 29148428030го пистолета, Положение устройств врубце нли сетке отмечали каждый разпри удалении устройств и их послевзвешивания ставили приблизительнов то же место. Почти во всех случаяхустройства находились в сетке, а йев рубцеРезультаты приведены в табл, 2Наблюдалось, что норма дозировкив испытании 1 была устойчиво ниже,чем в испытании 11, Предполагается,что это отличие обусловлено различием в режиме кормления скота, Сочный,влажный норм для скота в испытании 11ведет к более высокой норме дозировки, гредположительно из-за большегообъема свободной воды в рубце этихжи вс тиых,Наблюдается также, что стальные 20устройства без покрытия согласно примерам 2, 4 и 6 дают больший разброси более высокие нормы дозировки,чем это наблюдается в случае устройства из нержавеющей стали согласно примерам 1, 3 и 5,П р и м е р ы 7-8. Изготовленыдве партии устройств с использованием по существу того же полимера,что и в примерах 1-6. Медикаментомв примере 7 был обычный моиеизин-нат"рий, используемый в виде 40% соединения чистотой 90,4% с 60% полные"ра. Пример 8 использовал 40% перенристаллизованного монеизина в натрчистотой 952% а сочетании с 607.полимера, Смесь полимер-лекарствоготовили по методике примеров 1-6.1 ьдлипдры во всех этих примерахизготовлены из нержавеющей стали марни 304, причем гнутреиние поверхностиимеют канавки для улучшения адгезии.Трубки были цилиндрическиья, того жеразмера, что и в примерах 1-6.Полимерные ядра приготовлены натом же экструдере и тех же тефлоновыхформах, что и в примерах 1-6. Экструдер работал па скорости 60 об/мин,отемпер атур а з оиы питания 80 С, з онынагрева 138 С и мундштука 120 С. Расплан выходил из мундштука при 126127 СГерметиком был "Истобонд АБ".Сборку устройств производили по методике примеров 1-6.55Испь тание .111, Для испытания устройств примеров 7-8 использовалигруппу из 36 бычков-кастратов гольшгейнской и кроссбредных пород, массой 700-1000 фунтов (318-454 кг).Эксперимент проводили в центральнойКалифорнии на пастбище, на которомпроизрастало около 80% улучшенныхфуражных видов и 20% естественныхвидов. Пастбище поливали и бычковпереводили с одного участка на другой по мере необходимости для поддержания качества кормов,Два устройства помещали в сеткукаждого бычка через рубцовую фистулув начале испытания, и устройства извлекали обследовали и взвешивалипо методике испытания 1, Отдельныеустройства иногда не взвешивали, поскольку их не удавалось найти в содержимом рубце.В табл, 3 приведены дозировки,наблюдавшиеся в испытании,Испытание 17. Устройства примеров7-8 испытывали на другой группегольштейнских и кроссбредных бычковкастратов массой 750-1335 фунтов(340-635 кг) на улучшенном пастбищев том же районе центральной Калифорнии.,Корма были аналогичны приведенным в испытании 111, но с тем исключением, что данное испытание проводили зимой и корма бйла нужно дополнять овсом сеном и кукурузнымсилосом время от времени, Устройстваоценивали по описанной для приведенных испытаний методике и наблюдалиследующие нормы дозировки.Результаты приведены в табл. 4.П р и м е р ы 9-14, В испытанияхсогласно этим шести примерам оценивали четыре переменных.Полимер был того же типа, что иописанный в синтезе 1, и использованодве партии полимера с разными молекулярными массами, Среднечисленная молекулярная масса составляла соответственно 2800 н 4400.Во всех случаях медикамент представлял собой 40% монензина-натриячистотой 90,27, смешанного с 607 полимера. Полимер и лекарство смешивали и смесь экструдировали с образованием отформованных сердцевинныхядер, как описано выше в примерах1-6.Трубками были бесшовные трубки изнержавеющей стали марки 304 описанных в примерах 1-6 размеров, за ис -ключеиием того что в некоторых примерах использованы трубки и сердцевины длиной 76 мм, 31 1484280В некоторых из примеров использовали полиуретановые торцовые колпачки, конструкция которых приведенана фиг, 1 при площади открытого участка 387., Колпачки удерживаются натрубке с помощью отформованных выступов, защелкнутых в соответствующиеканавки.В этих примерах использовано дватипа герметиков на базе горячих расплавов. Некоторые из них собраныс использованием продукта ЭллайдСН", а некоторые - продукта "Истобонд А в 3 8". Во всех случаяхгерметик залит под давлением при высокой температуре по методике примеров .1-6,В табл. 5 указаны переменные,.использованные при построении каждого примера.Испытание Ч. Устройства примеров9-14 испытывали на фистиллированныхбычках-кастратах в центральной Индиане в жаркий летний сезон. Некоторые 25из бычков погибли из-за чрезвычайнойжары. Животных пасли на улучшенныхкормах, но их рацион приходилось дополнять сеном и кормовой смесью, поскольку погодные условия препятствов;щи нормальному росту кормов.Два устройства были введены в сетку каждого животного и их возвращапина то же место в рубце или сетке после извлечения для обследования35(табл. 6).Для извлечения и вымывания забившегося корма из внутренней части колпачков при наличии их на устройствахвсе операции выполняли с осторожностью, чтобы не повредить или нарушитьповерхность ядра, Наблюдавшиеся нормы дозировки .лекарства из устройствдля каждого интервала измерений имели следующую величину, Колпачки не 45оказывали значительного влияния навеличину нормы дозировж, когда как молекулярная масса полимера на нее влияла весьма выраженным образом.П р и м е р ы 15-16, Две дополнительные партии устройств были изготовлены согласно общей схеме примеров 9-14. Среднечисленная молекулярная масса полимера, использованного в этих устройствах, составляла 2600, Использованные в них трубки имели длину 75 мм и выполнены из цилиндрической бесшовной трубы из нержавеющей стали марки 304, указанного в приведенных примерах внутреннего инаружного диаметра. Герметик в примере 15 "Эллайд СН", заливаемыйпод давлением в виде горячего расплава, причем трубки без колпачков.В примере 16 герметик "ИстобондАБ" и трубки закрыты полусферическими полиуретановыми колпачками(конструкцию см. фиг, 1) при 38% открытого участка. Устройства собраныпо методике примеров 1 в .Испытание Ч 1. Использованных вэтом испытании животных не фистулировали и поэтому невозможно обследовать устройства с интервалами на про"тяжении периода испытаний, Вместоэтого, устройства извлекали хирургическим путем с интервапами на протяжении испытания. Поэтому полученныев испытании данные показывают лишьсреднюю норму дозировки, обеспечиваемую устрбйствами в течение всего периода от введениядо .хирургическогоудаления .Животные были бычками - кастратамимассой 675-840 фунтов (306-381 кг) вначале испытаний. Их пасли на улучшенных кормах в центральной Индианев течение сухого, жаркого лета, и было необходимо дополнять их рацион сеном и смешанными кормами время отвремени. Испытания начинапи с введения двух устройств каждому бычку спомощью шарикового пистолета, Бычкамбыл предоставлен свободный доступ кводе и их лечили от любых заболеваний, которые возникали на протяжениииспытаний.С приведенными в табл. 4 интервалами на некоторых бычках проводилируменотомию и устройства извлекали,промывали, сушили и взвешивали дляопределения степени разъедания сердцевинного ядра с лекарством,Результаты представлены в табл. 7в пересчете на миллиграммы в суткимонензина в натр, подаваемого устройства, выраженного как средняя величина на протяжении пернода от введения устройства и до его удаления,ЧИсло устройств, удаленных и взвешенных в каждый временной интервал, приведено в скобках,Небольшая величина стандартныхотклонений и устойчивость показателявыделения при переходе от одного временного периода к другому указываютна превосходную надежность вьделениялекарства этими устройствами. Наблюдается тенденция к возрастанию скорости выделения по мере хода эксперимента Скорость должна возрастать,5поскольку животные растут и требуютроста дозировки со временем. Наблюда-ет ся т акже, что у строй ства с полимерными сердцевинными ядрами с болеенизкой молекулярной массой надежновыделяют медикамент при более высоких нормах дозировки, чем полимерыс более высокой молекулярной массой.П р и и е р 17. Изготовили партиюантигельминтных устройств, содержащих 15фенбепдазол в качестве медикамента,Препарат имел чистоту 100%, и находился в тонкоизмельченном виде, 20%его смешивали с 80% полимера, полученного по методике синтеза 1 иимеющего среднечисленную молекулярнуюмассу 5100, Фенбендазол и полимерсмешивали и гранулировали по методи-ке примеров 1-6, смесь экструдйровали и формовали в виде сердцевинных 25ядер по методике примеров 7-8, за исключением того, что экструдер эксплуатировали при температуре его зоны. опитания на уровне 18-38 С, зоны на,) О огрева 88 С и мундштука 138 С. Полученные стержни разрезали на кускидлиной 58 мм и охлаждали,.а затемсобирали в цилиндрах из нержавеющейстали марки 304 длиной 50 мм, внутренпим диаметром 80 мм и наружным35диаметром 35 мм. Герметиком был"Эллайд СН", заливаемый под давлением в виде горячего расплава, а выступающие концы ядер и избыток герметика сошлифовывали после охлаждениягерметика, Затем торцы закрывали полусферическими полиэтиленовымн торцовыми колпачками, имеющими 38% открытого участка и конструкцию согласно фиг, 45Испытание 711, Устройства примера17 испытывали на интактных и фистулированных бычках-кастратах. Каждомуиз двух фистулированных бычков вводили два устройства с помощью болюсодавателя, их удаляли, промывали, сушили и взвешивали с 14-суточными интервалами. Расчетная дозировка фенбендазола, в расчете на потерю массы,была следующей55Время на- Скорость выделения сблюдения, интервалами, мг фенсут бендазола в суткистандартное отклонение 0-14014- 28 25+1528-42 30+1742-56 40 ф 1056- 70 42+970-87 41+1087-98 34 ф 8Одно устройство вводили каждому из десяти интактных бычков, бычков пасли на пастбище 90 сут. Затем устройства извлекали с помощью руменотомии, пять спустя 62 сут и пять спустя 90 сут, их промывали, сушили и взвешивали описанным выше путем. Кумулятивная скорость выделения фенбендазола на протяжении 62 сут была равна 25+2 мг/сут и 32+1 мг/сут спустя 90 сут.П р и м е р ы 18-21. Изготавливали четыре партии антигельминтных устройств с использованием фенбендазола в качестве медикамента. 25% тонкоизмельченного порошкового фенбендазола чистотой 100% смешивали с 75% полимера, полученного по методике синтеза1. Использовали две партии полимера,имеющего разную молекулярную массу,В примерах 18 и 19 использовали полимер со среднечисленной молекулярноймассой 2730, а в примерах 20 и 21партия массой 4275.Медикамент и полимер смешивали,гранулировали и экструдировали по методике примера 17, стержни разрезалина куски длиной 58 мм, В качестветрубок брали 50 мм отрезки бесшовнойтрубы из нержавеющей стали марки304 того же внутреннего и наружногодиаметров, что и труба приведенныхвыше примеров, Сердцевины были собраны в трубы с одним из двух герметиков1на базе горячего расплава: примеры 18 и 20 использовали "ЭллайдСН", а примеры 19 и 21 - "ИстобондАБ", После сошлифовывания торцовустройств их закрывали полусферическими полиуретановыми колпачками с38% открытой площадью,Испытание ч 111. Устройства примеров 18-21 испытывали на фистулированных бычках-кастратах в шт, Индиана(США) Бычков содержали на улучшенномпастбище с неограниченным доступомводы, им обеспечивали надлежащий уходи лечение для сохранения в здоровомсостоянии, С указанными в табл. 8интервалами устройства извлекали изживотных и промывали, сушили, затемвзвешивали аналогично приведеннымвыше примерам,Результаты испытания представленыв табл. 9 в расчете на миллиграммыфенбендазола, выделенного в сутки,пересчитанные на интервал между взвешиваниями.П р и м е р ы 22-23. Устройствасогласно этим примерам имели длину50 мм, без колпачков, н содержалиядра, включающие 407. монензина-натриячистотой 90,4/. Полимер согласно методике синтеза 1, имел среднечисленную молекулярную массу 3000. Полимери тонкопомолотый в порошок монензинсмешивали, гранулировали и экструдировади в виде сердцевинных ядер пометодике примеров 7-8, Устройствасобирали с использованием герметика 20на базе горячего расплава, заливалипод давлением в кольцевое пространство; в примере 22 герметиком был"Эллайд СН". Трубки представляли 25собой цилиндры из нержавеющей сталимарки 304 размера, использованногов предыдущих примерах. Устройствазачищали абразивным полотном,Испытание 1 Х. Устройства примеров 3022 и 23 вводили фистулированным бычкам-кастратам с помощью болюсодавателя, Каждому бычку вводили два устройства и использовали по пять устройств из каждой партии. Животныхсодержали на улучшенном пастбище вцентральной Индиане, их лечили и осуществляли за ними уход с целью поддержания ик здорового состояния напротяжении испытаний, Устройства40извлекали и взвешивали описанным выше путем с определенными интерваламии нормы выделения, рассчитанные поинтервалам между наблюдениями приведены в виде количества монензинанатрия в миллиграммах, выделенногоза сутки, плюс/минус стандартноеотклонение (табл, 9).П р и м е р ы 24-26. Группу устройства выполнили из бесшовных трубок длиной 50 мм из нержавеющей стали марки 304, имедцих внутренний диаметр 30 мм и наружный диаметр 30 мм,Сердцевины содержали 403 монензинанатрия чистотой 92,3 Е и 603 полимера,55полученного по методике синтеза 1,но имеющего среднечисленную молеку.-.лярную массу 3500. Монензин и полимерсмешивали, гранулировали и экструди-. ровали согласно методике примеров7-8. Однако некоторые из сердцевинэкструдировали до наружного диаметра81 мм, а затем обтачивали до диаметра 25,4 мм. Устройства с обточеннымисердцевинами применяли в примере 26;в других использованы литые сердцевины.Сердцевины собраны в трубках с использованием заливаемых под давлением герметиков на базе горячих расплавов, как это описано в предыдущихпримерах. Герметиком бып "ЭллайдСН" в примере 24, "Истобонд А"в примерах 25 и 26, Устройства шлифовали на абразивном полотне послесборки для доводки сердцевин до длины трубок. Торцовые колпачки не использовали.Испытание Х. Устройства примеров24-26 испытывали на фистулированномкрупном 1 огатом скоте, содержавшемсяна улучшенном пастбище в центральнойчасти штата Индиана, Бычкам-кастратамобеспечивали уход и лечение по меренеобходимости, чтобы они находилисьв здоровом состоянии. Каждому животному вводили два устройства с помощьюболюсодавателя, в испытания испольэовали по десять устройств из каждойпартии. Устройства периодически извлекали и обследовали описаннымранее образом, с получением следующих результатов (абл. 10),П р и м е р ы 27-32. Изготавлива 4ли группу из шести разных устройствс использованием идентичных сердцевинных ядер. Полимер получали по методике синтеза 1, его средкечисленнаямолекулярная масса 3700, ЬОХ полимерасмешивапи с 40 Х монензина-натрия чистотой 87,3 Е. Сердцевины готовили пометодике примеров 1-6, собирали спомощью герметика "Эллайд СН" втрубках, следующего типа: пример 27 "малоуглеродистая сталь; пример 28 -малоуглеродистая сталь после погруже"ния в фосфат цинка;.пример 29 - нержавеющая сталь марки 304; пример30 - никелированная малоуглеродистаясталь; пример 31 - малоуглеродистаясталь, покрытая эпоксидной смолой;пример 32 - малоуглеродистая сталь,покрытая черным пластизолем на основеполихлор винило вой смолы.Все трубки имели длину 50 мм, внутренний диаметр 30 мм и наружный диаметр 35 мм. Полиуретановые торцовыеИзобрегение относится к ветерина. - рии, а именно к устройствам, применя- емых для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных живо тных,Цель изобрет.ения - обеспечение более равномерного выделения препарата.На фиг. 1 представпено устройст- О во, общий вид; на фнг, 2 - то же, с отверстием в трубке для ввода герметика; на фиг, 3 - то же, продольный разрез", на фиг. 4 - трубка; на фиг.5 - устройство с одним торцовым колпач ком; на фиг, 6-11 - устройство с колпачками различной конфигурации; на фиг. 12 - устройство с разрезом по внутренней поверхности трубки; на фиг. 13 - сетчатая трубка; на фнг, 14 - крепление колпачка к трубке посредством выступа; на фиг. 15 - то же, посредством клея; на фиг. 16 - колпачок, поперечный разрез; на фиг, 17 - трубка в разобранном виде;25 на фиг 18 - трубка, поперечный разрез.Устройство для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных;рвотных длительного дей ст вия з аключено в трубку 1 из материала с высокой плотностью. Предпочтительно использование цилиндрических трубок, но при необходимости допустимы и другие формы трубок, квадратные, треугольные 35 или овальные трубки,При выборе трубки следует иметь в виду прежде всего то,что устройства предназначены для орального введения подлежащим обработке животным и, следовательно, наличие острых 40 углов являетсясущественным недостатком. Поэтому при использовании трубок квадратного или треугольного сечения их следует изготавливать так, чтобы углы были скруглены, 45 Трубка 1 имеет цилиндрическую форму и открыта с обоих копцов 2 и 3, а торцы полимерного стержня (ядра) 4 выполнены приблизительно в одной 50 плоскости с торцами трубки. Торцовые колпачки 5 имеют отверстия 6 и по форме своего сечения закруглены, Они крепятся с помощью выступа 7, который садится в канавку 8 в торцовой части 55 трубки .Выбор материала, из которого изготавливается трубка, определяется требованиями высокой плотности и совместимости с пищеварительным трактом, Например, свинец не подходящий материал для введения домашним животным, несмотря на его высокую плотность. Предпочтительными материалами для изготовления трубок являются сплавы железа, особенно малоуглеродистая инержавеющая сталь. Различные железо- содержащие металлы имеют плотность в общем диапазоне 7,0-7,9 г/см , чтоз поз воля ет получить устройства, имеющие подходящую общую плотность.Заполненное устройство имеет плотность не менее 2,0 г/см , а болееэпредпочтительно, чтобы его плотность находилась в общем диапазоне от 2,5до 5,0. По мере вырабатывания поли-. мерного ядра стержня 4 плотность устройства повышается поскольку плотность трубки выше, чем плотность ядра. Трубки могут быть выполнены из любого подходящего металла, такогокак, например, никель, олово, марганец, молибден и т,п., экономические и технологические соображения делают сплавы железа заведомо наиболее пред- почтительными материалами, Материал трубки должен предпочтительно иметь плотность от не менее б до 10 г/см. Снаружи трубка должна быть достаточно гладкой, чтобы избежать ранения животного во время приема устройства. Поэтому трубки, полученные в результате обработки давлением или экструдированные, гораздо более приемлемы, чем литые материалы, Толщина стенки трубки должна быть лишь настолько большой, чтобы обеспечить необходимую общую плотность, а также достаточную прочность при обращении с нею и при употреблении. Вполне приемлемы трубки со стенками в диапазоне 1-4 мм, в зависимости от диаметра формируемого устройства. Устройства для введения крупному рогатому скоту выполняют из трубки со стенкой толщиной около 2-3 мм, а устройства для более мелких жвачных - из трубки со стенкой толщиной 1 - 2 мм, Другой пред - почтительный интервал толщины стенок для устройств, идущих крупному рогатому скоту, составляет 1-3 мм.Внутренняя поверхность трубки 1 может быть шероховатой, иметь канавки 9 огрубенной или текстурированной, чтобы способствовать адгезии герметика 10, Подобная подготовка трубки .не является обязательной при надлежа 1484280 38колпачки, имеющие 38% открытую площадь, надевали показанным на фиг. 1 и 2 образом.Испытание Х 1. Устройства примеров 27-32 испытывали на фистулированном крупном рогатом скоте в центральной части штата Индиана, США, на протяжении зимы. Каждому животному орально вводили по два устройства. Скот содержали на сене и кормосмеси, посколь ку пастбищного корма не было, и обеспечивали необходимый уход в лечение для поддержания здорового состояния. С определеннымп интервалами устройст ва извлекали из сетки животных, сушили и взвешивали по методике предыдущих испытаний, В табл, 1, указана норма вьделения, аналогично другим испытаниям. 20П р и м е р ЗЗ. Изготавливали партию устройств с торцовыми колпачками с использованием сердцевин, полученных согласно методике синтеза 1 и примеров 1-6. Среднечислепная мо лекулярная масса полимера 3700, к полимеру добавляли 40% существенно чистого монензина-натрия, Трубки изготовлены из нержавеющей стали, как описано .в примерах 1-6, в кольцевое 30 пространство 2,5 мм) между трубкой и ядром под давлением заливали герметик "Эллайд СН". На концах сердцевин выполняли канавку для удержания нолиуретановых торцовых колпачков, имеющих конструкцию согласно фиг, 1,Испытание Х 11. Устройства примера 33 испытывали на фистулированном крупном рогатом скоте, который кормили на трех разных рационах, как ука запо в табл. 13. С определенными иттервалами устройства извлекали из рубца илп сетки животного, их сушили и взвешивали, как описано выше.Табл. 12 указывает нормы выделе ния по принятой в предыдущих испытаниях схеме. П р и м е р ы 34-36. Изготавливали большое число устройств по общей50схеме примера 33, но среднечисленнаямолекулярная масса полимера была:в примере 34 4000, в примере 353600, в примере Зб 3200.Испытание Х 111. Устройства примеров 34-36 испытывали на интактном55крупном рогатом скоте на выпасе вшести пунктах в штатах Колорадо,Иллинойс, Невада, Небр аска, Техас,Канзас и Индиана. Устройства извлекали с помощью рументомии с определенными интервалами, норму выделения монензина определяли по потере массы согласно описанной выше методике. Данные для устройств, извлеченных в различных пунктах, были скомбинированы и статически обработаны с получением приведенных данных втабл, 13, Число устройств, скомбинированных в каждую среднюювеличину, и стандартное отклонение, приведены в скобках после данных. Число суток в каждом интервале обработки указано приближенно, поскольку не все устройства извлекали в один и тот же день обработки. Например, период 0-150 сутфактически включает данные по устройствам, которые извлечены со 149по 160 сут.Испытание ХХЧ. Приведенные испытания проведены путем введения устройства согласно примерам 34-36 интактному крупному рогатому скоту,который содержали в вагонах и откармливали на различных рационах с включением зерна и грубых кормов, в четырех пунктах в штатах Айдахо, Небраска, Невада и Миссури, Испытания проводили по методике испытания Х 111,за исключением рационов, и данныепредставлены в той же форме втабл. 14,Испытание Х 7. Устройства примера35 вводили группе интактного крупного рогатого скота, содержащегосяв центральной части штата Индиана,60 устройств вводили животным напастбище, 20 устройств - животным взагоне, откармливаемым зерном. Устройства извлекали спустя приблизительно 152 дня, среднее выделениемонензина определяли по потере массы.Среднее выделение монензина у скотана выпасе составляло 944 мг/сут,а у скота, откармливаемого зерном78+6 мг/сут.Формула из обр ет ения1. Устройство длительного действия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных, включающее заключенный в открытую по меньшей мере с одного торца трубку и гидролизируемый и биоразлагаемый стержень с растворенным или суспен39 1484280 сополимера этиленвинилацетата, занимающего по всей длине кольцевое пространство между стержнем и трубкой и образующего с ними адгеэивную связь.2. Устройство по и. 1, с т л и - ч а ю щ е е с я тем, что на открытом конце трубки закреплен перфорированный колпачок дированным в нем лекарственным веществом, о т л и ча ю щ е е с ятем, что, с целью обеспечения болееравномерного вьделения препарата,устройство дополнительно содержитслой эластичного, нейтрального к содержимому рубца, не проницаемого дляводы герметика из полиэтилена или Таблица 1 Средняя по интервапам норма выделения, мг монензина-натрия отклонение, при времени наблюдения, сут а сут, 1 стандартное Обработка попримеру Т Т 1 1428 42 56 69 84 128610 (9) 127 64 (8).203 ь 49 (3) 1 азЧ) 1417 (10) 193 ь 99 (9) 47 й 12 (10) 7916 (10) 41113 (10) 8621 (10) 43112 (9) 9014 (9) 457.17 (9) 7934 (9) 39 ф 17 (0) 9220 (0) 38118 (10) 9633 (10)(10) 11 ф 10 ( 1 О) (10) 19 ф 8 (О) (9) 11 Зь 24 (9) (9) 100 И 5 (9) (10) 88+18 (10) (10) 99 ф 25 (10) 7712 (10) 85111 74114 (10) 92 ф 13 66 11 (9)94 11 718 (9) 8 Ь 10 65122 (10) 9012 71+ 10 (10) 87115 1 2 3 4 Таблица 2 11 1 Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина-натрия в сутки ф стандартное отклонение, при времени наблюдения,сут Обр аботка по примеру 28 56 74 92 14 87+15 (13) 119+25 86+8 (4) 122+27 81+15 (13) 121+23 83+14 (13) 147+30 81+1 (13) 109+11 86+10 (13) 118+42(13) 136+52 (13) 112+29 (13) 167+64 (13) 91+98 (13) 150+58 1 26+39 (13) (13) 146+63 (11) (13) 70+42 (11) (13) 13716 (3) (13) 72+29 (13) (11) 146+58 (5) Т аблица 340 Таблица 4 Средняя по интервалам норм вьщеления, мг монензинанатрия в сутки + стандартно отклонение при обработке по примеру редняя по интервалам нормаьщеления, мг монензинаатрия в суткистандартноетклонение, при обработкео примеру емя Время аблюнаблюения,ут дения,сут 3+39 82+8 (8) 75+22 (9) 110+24 (9) 143+26 (9) 109+17 (8) 20445 (8) 11 25 39 27 39 56 79+7 (12) 94+14 (12) 98+16 (12) 125+24 (2) 124+45 (11)195+33 (7) 60 75 8 0 и 102 39+16 (13) 44+8 (13) 48+9 (13) 45+5 (13) 45 ф 12 (13) 48+11 (13) 74+ 6 (8) 7348 (9) 928 (9) 93+9 (9)114+25 (9)12566 (9)186+31 (8) 7521 (2) 83+10 (12) 1 01+1 3 (12)111+1 Э (12) 13633 (12) 217+78 (11) 118 (1)4 1484280 Таблица 5 Пример Длина, Молекумм лярнаямасса КолпаГерметик чек 9 10 1 О 1 2800 4400 4400 4400 50 50 50 50 Отсут- АЯствует СН АБ Имеется 50 76 12 13 2800 4400 СН АЯ ОтсутствуетИмеется СН76 14 4400 Таблица 6 Обработка по Средняя по интервалам норма выделения, мг монензинаатрия в суткистандартное отклонение, при временинаблюдения, сут примеру1 ( 62 90 119 147 10121 (8) 7118 (4) 63+6 (8)141+9 (3) 63+8 (5) 61+6 (6) 125+9 (8)572 (3) 75 5 (3) 60+10 (8) 77+13 (9) 80+8 (9)53+4 (4)64+4 (9)9/+13 (3)5 7+5 (5)56 ф 4 (6) 59 ф (5) 65 ф 8 (5)48+10 (6) 74+14 (6) Таблица 7 Средние кумулятивные нормы выделения, мг монензинанатрия в сутки + стандартное отклонение, при временинаблюдения, сут Обра- ботка 0-126 0- 71 0-42 0-98 97+2 (2) 58 ф 2 (2) 64(2) 93+3 (2) 59+3 (2) 62+1 (2) 108+4 (2) 15+11 (2) 81+2 (2) 481 (2) 54+1 (2) 85+ (2) 54+ (2) 56+0 (2) 90+5 (2) 01+2 (2) 9 10 11 12 13 14 9 10 11 12 13 14 5 16 58+8 (9) 44+8 (4) 18+0 (9) 52+3 (3) 34+4 (5) 23+8 (6) 94 ф 4 (4) 622 (4) 66+2 (4) 104+3 (4) 64+2 (4) 66 ф 3 (4) 116+5 (4) 123+12 (4)1484280 Та бли ца 8Средняя по интервалам норма выделения, мгфенбендазола в сутки + стандартное отклонение,при обработке по примеру Времянаблюдения,сут 21 20 28+ 0 8216 79 ф 2608+2320+44 12735 (О) 64+13 (5)44+9 (5)57 Г 12 (5)66+11 (6)78+13 (5)57+11 (5) Таблица 9 редние по интервалам нормы выделения, мг мо.ензиа-натрия в сутки Ф станартное отклонение при обаботке по примеру День на- блюдения 22 23 67 ф 4 (11) 81 ф 7 (1 О)74 ф 7 (1 ) 7811 (11)96+16 (11) 89+9 (11)110+ 5 (9) 848 (10)146+60 (1 О) 85+ 13 (12)205+ 62 (10) Таблица 10 Средняя по интервалам норма выделения, мг монензитанатрия в сутки ф стандартного отклонения при обработкепо примеру Суткинаблюдения 24 25 26 4625 (9) 10527 (10) 98+22 (10) 94+34 (8)2976 (8) 22+19 (8) 8514 (8)484280 Таблица 11 Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина-натриясутки .стандартное отклонение,при времени наблюдения, сут Пример 56 84 116 81+29 (9) +71 ф 12 (9)42+8 (10) 58+19 (10)44 ХЗ (10) 53+3 (10)42+4 (10) 53 фЗ (10)44 ф 4 (8) 41+ 12 (8) Все устройства согласно примерам27 и 28 были изъяты из испытаний на56 сут, поскольку они разругылисьв результате гидролиза полимера постенкам сердцевинного ядра. Т а блица 12 Таблица 3 Рацион Средняя по ыдел ения,ия в сутитклонение наблюдениясут по пример 35 36 34 ф 7 69 ф 2 78 ф 14 11 Яф 23 24 ф 10 68 12 4 бф 20 15 бф 22 804 (14) 87+ (17 90+8 (48)90+8 (48) 5 л б (14) 2 ф 5 (16) 56 706 (10)9 8 77+ 7 (14)140 76+9 (14)150175 89+2 (72) 5 63+9 60+10 12160 лица 1 Средняя выделен суткипри обр валам норманензина-натрное отклоненпримеру о ин Вреабл я сгандар ботке п дени 34 726 (8) 793 (8) 84+5 (8) 88+2 (8) 82+4 (8) 87+6 (8) 89 т 9 (32) 63+4 ( 68 ф 5 ( 726 ( 0-5 б0-980-1400-150 Зерно Пр ессованное сено 27 28 29 30 31 32 77+8 (10) 77+з (10) 77+5 (10) 9 ф 18 (10) интервалам нормамг монецзина-нат стандартное при обработкель Л Белоусо Ходанич Ко остави авцов интулинец Техре ктор ГКНТ СС ти 4/ Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород,агарина 1 О аказ 2856/58 Тираж 643 ПодписноеНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открь113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.1484280 щей подготовке металла и правильном выборе герметика, но весьма полезна и может использоваться, когда стоимостные показатели не являются лими 5 тиру ющим фактором, Люб ая опер ация, которая ведет к созданию определенного механического эффекта на внутренней стороне трубки, способствует связыванию герметика. Например, внут ренняя поверхность может быть обработана на пескоструйной установке каким-либо абразивом для ее огрубления или на ней могут быть сделаны канавки или резьба для получения относи тельно глубоких впадин, в которые затекает герметик, Однако предпочтительно не огрублять внутреннюю поверхность трубки, а лишь использовать ее в том,виде, который дает про цесс ее первичного изготовленияВозможно использование как шовных, так и бесшовных трубок, насколько это удобно или экономически целесообразно в конкретных условиях. Шовные 25 трубки должны быть тщательно подготовлены, чтобы избежать чрезмерного выступления шва, который мешает формированию слоя герметика, Возможно использование бесшовных трубок, На пример, трубки могут быть подготовлены путем формования плоского листа в виде трубки беэ окончательно проработанного шва. При сборке устройства герметику позволяют заполнить и герметизировать место соединения, где сходятся кромки.Размеры предлагаемого устройства определяются размерами животного, которому предполагается его ввести, 40 количеством вводимого препарата и продолжительностью введенияХотя крупный рогатый скот иногда совершенно добровольно заглатывает весьма значительные по своим размерам предметы, 45 максимальная длина трубок устройств составляет около 85 мм. Торцовые колпачки 5 при использовании могут дополнительно удлинять общую длину устройства в некоторой степени. Максимальный диаметр составляет около40 мм. по длине,Минимальный размер устройства зависит от суточной дозировки препаратаи длительности введения.Предпочтительный размер устройствадля введения крупному рогатому скотусоставляет 50-75 мм по длине трубкии ядра и 25-40 мм по наружному диаметру, а для введения мелким жвачнымживотным составляет О - 20 мм по диаметру и 20-35 мм по длине трубки иядра.Предпочтительно, чтобы трубкаи ядро в стерже 4 имели одну длину.Однако в некоторых случаях .трубкаможет быть длиннее ядра, чтобы стенка трубки несколько выступала и защищала концы ядра. В других случаяхядро может быть длиннее трубки, чтобыобеспечить ускоренное выделение препарата непосредственно после введения,Предпочтительно, чтобы трубка былаоткрыта на весь ее диаметр с обоихконцов 2 и 3 с тем, чтобы ядро раэьедалось с обоих сторон, Однако нетникаких препятствий использованиютрубок, закрытых с одного конца собразованием колпачка так, чтобы .разъеданию подвергался лишь один конец ядра, Однако сложнее расположитьядро и нанести герметик 10 в трубку,закрытую с одного конца, но вполневозможно изготовить такие устройстваи они могут обеспечивать определенныепреимущества, особенно когда требуемая скорость введения сравнительнониз ка,Если обрабатываемым крупным рогатым скотом являются телята, массой к примеру 150 кг, то максимальный размер устройства может быть существенно меньше, например 50 мм в длину и 25 мм в диаметре. Если устройства предназначены для введения овцам или козам, то они должны быть весьма небольшими, составляя 10-20 мм в диаметре и 25-85 мм Иногда необходима или предпочтительна подготовка или нанесение покрытия внутри трубки, чтобы способствовать адгезии с герметиком, Если трубка выполнена из нержавеющей стали или никеля, или другого металла с низким содержанием железа, необязательно подготавливать металл, за исключением его очистки, поскольку такие металлы имеют устойчивую поверхность, Однако если трубка изготовлена из менее инертного металла, такого как сталь или окисляемая легированная сталь то подготовка поверхности для повышения адгезии необходима. Такиеметаллы могут быть покрыты гальванически инертным металлом, таким какникель, кадмий, хром или оловоВменее дорогостоящем и более предпоч -тительцом случае металл может бытьпокрыт пленкой для исключения коррозии и улучшения адгезии, Покровцыйматериал должен быть совместим с герметиком и с рубцом. Имеются покрытияи лаки на основе большого множества полимеоных материалов и они могутиспользоваться удобным образом согласно условиям, определяемым примененным герметиком. Например, в различных случаях применяют эпоксидныесмолы, полиэтилен, Фенольные смолы,этиленвинилацетат, поливицилацетат,цитроцеллюлозу, акриловые смолы идругие покрытия, В зависимости от используемого герметика возможно использование покрытий на базе растворов каучуков, включая силиконовыйили стирол-бутадиеновые каучуки,Предпочтительными покрытиями являются полиэтилен, виниловые полимеры,включая содержащие винилхлорид, винилацетат и их сополимеры и актиловыесмолы, Любое покрытие должно бытьвыбрано с учетом окружающей средырубца.Наружный диаметр трубки может бытьуменьшен обточкой или обпрессовывацием в штампе, чтобы торцовой колпачок мог садиться на уменьшенныйдиаметр с обеспечением гладкой наружной поверхности для облегченияприема,При конструкции торцового колпачка 5, при которой в поверхности трубки 1 проточена канавка 8, торцовойколпачок 5, выполненный из упругоговещества, запрессован в канавку спомощью пружинного кольца или зажима .Предпочтительно использование перфорированного торцового колпачка на открытых концах 1 или открытом концеустройства, Торцовои колпачок вы - полцяет по меньшей мере две Функции - обеспечивает механическую защиту разь.едаемой поверхности ядра и удерживает ядро в трубке в случае, когда ядро в целом или его крупный кусок отвалится Механическая защита активной поверхности ядра имеет некоторое значение, поскольку рубец, особенно животного ца выпасе, может содержать значительное количество камней, кус при введении.Однако для торцовых колпачков 5приемлемы также и другие традиционные Формы. Они могут быть плоскими.заостренными или пирамидальными, ИхФорма не является критическим Фактором в той мере, пока размер и формаотверстий таковы, что не забиваютсявесьма простым образом частицами пищи,а колпачок физически прочен, чтобысохранять свою Форму и местоположение.Торцовой колпачок 5 может быть модифицирован множеством способов, Например, выполняемая им функция можетбыть обеспечена оборачиванием устройства в цепом в сетку или решетчатыйматериал. Наиболее подходящим матерналом для такого оборачивания являетсятермоусадочный сетчатый пластик вФорме трубки, который помещают поверх устройства, завязывают или обжимают с концов и производят усадкупо месту, Подобные термоусадочныепластики широко используются,В альтернативе открытый участокплощади торцового колпачка может бытьувеличен цо максимума Формированием его просто из одного или несколькихкусков проволоки или других удлиненных элементов, закрепленных по торцамтрубки. Такой торцовой колпачок цеможет удерживать на месте наибольшие 5101520 25 30 35 40 45 50 ков проволоки и прочего мусора, который был проглочен животным. Гарантированное удержание ядра в трубкеимеет большое значение в том случае, когда медикамент токсичный или при его передозировке в качестве вещества для улучшения эффективности усвоения кормов жвачным животным.Если ядро или его крупный кусок отделится от трубки, будет отрыгнути попадает в жвачку животного, весьпрепарат выделится сразу. Если ос-: вободившееся ядро удерживается в трубке торцовыми колпачками, то несмотря на утрату требуемого контроля скорости выделения и передозировку из - за разъедания боковых участков ядра маловероятно поступление токсической дозы,Форма торцового колпачка 5 может быть различна. Наиболее предпочтительно использование торцового колпачка закругленной формы, в наиболее предпочтительном случае приближающейся к полусфере, поскольку при такой формедостигается компактность и легкость510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 куски ядра, но удерживает ядро в целом, при нарушении связи между ними трубкой. Проволочные торцовые колпачки этого типа могут быть нанесенызагибанием концов проволоки в отнерстия наружных стенок трубки или формированием концов проволоки или проволок в виде круглого пружинного кольца, которое удерживается в канавке,образованной снаружи трубки.Аналогично может быть образованнитевидный торцовой колпачок путемудаления всего плоского участка пластикового торцового колпачка за исключением требуемого числа тонких поперечных элементов и защелкивания торцового колпачка по месту описаннымвьппе образом,Материалом торцовых колпачков 5может быть любое относительно прочноевещество, которое совместимо с условиями рубца. Предпочтительным материалом является легко подвергаемый литью пластик, например, полиэтиленкак линейный, так и сшитый, полипропилен, полиуретан, полихлорвинил ит.п. Нет необходимости испольэоватьболее твердые пластики, например меламиновые, фенольные смолы, поликарбонаты и т.п но они могут применяться, если это требуется,Торцовые колпачки могут быть выполнены из металла, включая алюминий,нержавеющую сталь, сталь, покрытуюгальваническим путем сталь, напримерлуженую, никелированную и т,п, латуньили любой металл, который совместимс окружающей средой рубца. Для изготовления торцовых колпачков допустима мягкая сталь, поскольку окружающая среда в рубце не столь сильнокорродирующая. Сталь (или другой металл) может быть лакирована, какописано выше, для обеспечения дополнительной защиты металлу.Различные методы могут быть использованы для фиксации торцовых колпачков на трубках и некоторые из нихпоказаны на чертежах. Например, частьторцового колпачка охватывающая конец трубы, может быть вдавлена в канавку трубки пружинным кольцом, илизатягиванием вокруг нее зажима. Торцовой колпачок может быть выполненсадящимся на трубку столь плотно,что он держится на трении, но такойметод не рекомендуется, посколькунеобходимый тщательный контроль раэ-. мерон несовместим с требуемой низкой стоимостью устройств.Торцовой колпачок 5 может быть зафиксирован с помощью клея особенно если учитывать, что трубка должна держать клей с целью надлежащего прилипання герметика 1 О Подходящие клен для склеивания пластмасс с металлами общеизвестны. В частности, зпоксидные клен совместимы с большинствомтипов пластмасс и с металлами, пригодными для изготовления трубок. Металлические торцовые колпачки в равной степени могут вполне хорошо приклеиваться клеями и н этом случаеэпоксидные клеи особенно пригодныдля этих целей,Трубка 1 и торцовой колпачок 5могут иметь резьбу и с ее помощьюколпачок может быть зафиксирован,Такая конструкция особенно полезнан случае металлических колпачков,но на пластмассовых колпачках такжеможет быть сделана резьба,Однако наиболее предпочтительноуменьшение диаметра конца трубки 1,счабжение канавки 8 выступающей губкой и изготовление торцового колпачка из эластомерного материала с выполнением выступа 7, который совмещается с канавкой и выступом на трубе, Таким образом, торцовой колпачоксобирается простым защелкиванием поверх выступа на трубе и обеспечивается получение гладкого устройства, нкотором трубка и торцовой колпачокимеют приблизительно один и тот женаружный диаметр,Перфорированные торцовые колпачкитакже могут быть получены экономичным образом путем формирования их нвиде продолжения того же материала,составляющего саму трубку, Предпочтительно формирование такого устрйства путем ныполнения вырезов на концах плоской полоски металла с образованием лепестков последующим формонанием трубчатой части устройства заворачиванием плоской полосы и образонанием шва. Однако возможно формирование лепестков,. которые образуют выполненный заодно торцовой колпачокпутем образования вырезов на концахпредварительно отформованной металлической трубки,Когда торцовые колпачки 5 выполняются в виде продолжения трубки 1,трубкой устрочстна оказывается частьметаллического контейнера, которая имеет постоянный диаметр, а торцовым колпачком является часть металлического контейнера, которая имеет уменьшающийся диаметр и обеспечивает открытый участок для соприкосновения жидкого содержимого рубца с поверхностями стержня-ядра.другой способ формирования перфорированных торцовых колпачков заключается в окружении трубки в целом наружной оболочкой, для которой торцовые колпачки являются составными частями, Наружные оболочки предпочтительно выполнены из пластиковыхматериалов, преимущественно, с помощью литья, благодаря простоте и экономичности, характерным для изготовления таких деталей, для изготовления наружных оболочек пригодны те жетипы материалов, которые пригодны какматериалы для отдельных торцовых колпачков, наиболее предпочтителен полиэтилен, 25В торцовом колпачке, который выполнен из двух цилиндров, каждый изкоторых имеет торцовый колпачок, отформованный на одном конце, половинкиоболочки скрепляются друг с другом 30с помощью пружинящего соединения,Однако две половинки оболочки могутбыть также соединены сваркой. Например, полиэтиленовые или полиуретановые наружные оболочки могут быть соединены тепловой сваркой, в частности,сваркой, трением или в результатеконтакта с нагретым роликом или открытым пламенем, сваркой Растворителем, или с помощью простого кпея. 40Когда части оболочки должны быть соединены сваркой, торцы могут бытьидентичными, что способствует дальнейшей экономии в производстве,Наружные оболочки, в которых торцовые колпачки имеют приблизительнополусферическую форму, являются предпочтительной формой.Наружная оболочка может использоваться для снижения нормы дозиРовки, обеспечиваемой устройством, благодаря открытию лишь одного торцаоболочки. В устройстве с наружнойоболочкой, которая имеет лишь одинторцовой колпачок, а другой ее конецзакрыт, наружная оболочка может бытьтакже построена путем ее формованияв виде одной детали, которая должназакрываться аксиально вокруг трубки. Наружная оболочка с аксиальнымсочленением может быть из го то вленав виде отдельных поло вино к, со единя емых вокруг трУбки. Половинки такой оболочки разделены на две части. Половинки могут быть соединены с помощью пружинящего защелкивающегося сочленения или в предпочтительном варианте с помощью сварки.Полимер является сополимером молочной и гликолевой кислот и содержит бО% молочной кислоты и 40-50% гликолевой кислоты, Предпочтительные сополимеры содержат 70-90% молочной кислоты, а наиоолее предпочтительныи сополимер содержит около 80% молочной кислоты, и около 20% гликолевой кислоты.Полимеризацию проводят с помощьюсильнокислотной ионообменной смолыпри повышенной температуре. Средняямолекулярная масса сополимера довольно легко контролируется продолжительностью и температурой реакции. Предпочтительная средняя молекулярнаямасса составляет 2000-6000, болеепредпочтительно 2000-4500, а наибо,лее предпочтительно 2500-4500,Более низкие молекулярные массыобеспечивают более высокую скоростьгидролиза и, следовательно, болеевысокую скорость выделения медикамента, Например, можно было бы использовать полимер с более высокой молекулярной массой для построенияустройства, открытого с обоих концов,чем для открытого только с одногоконца при заданной норме дозировки.Можно использовать полимер с болеевысокой молекулярной массой, есликонцентрация медикамента в полимерном ядре высока, чем в случае низкойконцентрации, для достижения заданнойнормы поступления при приеме. Дости -жение максимальной продолжительностидействия при заданном размере ядратребует высокой молекулярной массыполимера для обеспечения поступлениямедикамента стационарным образом смалой скоростью,Используемые в полимерном ядрепредлагаеюх устройств медикаментыявляются медикаментами, которые оказывают благоприятное действие нажвачных животных при пероральном введении, Кроме того, медикаменты могутбыть представлены в виде фармацевтически допустимых солей или сложныхсодержащим 30% препарата и гидролизуемым со скоростью 250 мг в сутки,Приведенные ниже примеры иллюстрируют модельные эксперименты.5Устройство, которое обеспечиваетпоступление как вещества для улучшения эффективности усвоения кормовжвачными животными, так и другогопрепарата, может быть весьма полезным, и изобретение охватывает подобные комбинированные устройства. Наразин и салиномицин весьма предпочтительны для использования в комбинированных устройствах благодаря своей 15активности при низких нормах дозировки. Комбинации наразина или салиномицина с фенбендазолом, альбендазоломили пирантелом являются особеннопредпочтительными комбинированными 20медикаментами,Предпочтительные комбинации включают монензпн с маленгэстролом, мо -пензии с ивермектином и наразин илисалиномицип с мелепгэстролом или 25ивермектином,Концентрация медикамента или комбинации медикаментов в полимерном ядре зависит от требуемой длительностиактивности и скорости гидролиза полимера, в котором диспергирован медикамент. Максимальная концентрациямедикамента составляет около 50%,в силу необходимости полного окруже 1 пя полимером частиц медикамента,Предпочтительно использовать максимальные концентрации в диапазоне около 40% Меньшие концентрации, достигающие даже всего лишь 1%, также могут использоваться, если это удобно 40при составлении ядер для примененияв случаях, когда требуемая норма дозировки достаточно мала, или когданеобходимая продолжительность действия не особенно велика, 45Требование полного ди спер гиро ваниямедикамента в полимера также требует измельчения медикамента до весьма мелких по размеру частиц и тщательного смешивания с массой полимера. Если медикамент растворим в полимере, проблема размеров частиц или перемешивании отпадает. Однако если он не- растворим или растворим лишь частично, то необходимо размалывать или иным путем измельчать медикамент до частиц размером менее 0,3 мм 50 меш), Предпочтительно столь тонкое измельчение медикамента, чтобы наиболеекрупные частицы были менее 0,15 мм(100 меш), и чем более тонко можетбыть размолот медикамент, тем болееравномерная норма дозировки можетбыть обеспечена,Смесь полимера и медикамента может быть получена различными методами, Полимер размягчают при повышенной температуре й медикамент можетбыть тщательно смешан с размягченнойполимерной массой с применением мощных агрегатов, таких как двухвальцовые мельницы, экструдеры и т,п Наиболее удобным способом приготовления медикамента является размол полимера и лекарственного препаратас последующим смешиванием двух порошОков, Затем смесь нагревают до 100 Си при этой температуре полимер размягчается с образованием массы; которая при охлаждении становится аморфным материалом, который может бытьлегко р аз молот. Это т грубопомолотыйматериал может быть затем загруженв экструдер, доведен до повышеннойтемпературы, что способствует одновременному перемешиванию материалаи его продавливают через мундштук,Материал выходит из мундштука в видестержня, имеющего сечение требуемогоядра, и его можно автоматически разрезать на куски требуемой длины иохлаждать.Особенно предпочтительным способом формирования сердцевинного ядраявляется смешивание порошковоголекарственного препарата с грубопомолотым полимером, а затем гранулирование смеси в экструдере. Гранулысобирают, охлаждают и используют вкачестве сырья для литья под давлением в соответствующей машине или длядругого экструдера, Литье под давлением позволяет получить требуемыесердцевинные ядра непосредственно,При использовании второго экструдерапредпочтительно применять экструдердля заполнения футерованных тефлономформ с целью образования сердцевинных ядер или для экструдирования вдлинную футерованную тефлоном трубус получением длинного стержня сердцевинного материала, который разрезаютпосле охлаждения на куски сердцевинных ядер.Если имеется экструзионное оборудование, которое может обеспечитьинтенсивное перемешивание при малойвеличине сдвиговых деформаций, то порошковые полимер и лекарственное ;средство могут смешиваться простымпутем и подаваться в экструдер.В равной степени могут быть реализованы и другие процессы, Полимерможет быть нагрет до размягчения споследующим добавлением порошковогомедикамента, смесь .может быть подвергнута энергетичному перемешиванию,.с помощью оборудования, способногоперемешивать густую пасту. Полимернуюмассу после перемешивания можно затем экструдировать в виде сердцевинных ядер или же она может быть залитав отдельные формы.Полимер растворим в некоторых органических растворителях, лучше всего 2 Ов дихлорметане. Если медикамент растворим в том же растворителе, то могутбыть растворены и смешаны полимер имедикамент, а растворитель затемотогнан с получением смеси полимермедикамент в виде чрезвычайно тесноперемешанной смеси. Эта смесь затемможет быть экструдирована или отформована с применением нагрева,Если используется медикамент, который полностью растворим в полимерепри употребленной концентрации, тооперация смешивания становится гораздо менее значимой. В подобном случае.необходимо лишь нагреть полимер исмешать с нцм медикамент так, чтобымедикамент соприкасался с расплавленным полимером в течение времени, достаточного для растворения,Вполне возможно добавление неко Оторого медикамента в полимериэационный реактор, что ведет к егокомбинированию с полимером в процессе его образования, Однако возможно,что высокая температура и длительность пребывания при температуреполимеризации приводят к.недопустимому разложению ожидаемого медикамента.Полимерное ядро зафиксировано втрубке с помощью относительно толстого слоя, герметика. Назначение герметика заключается в создании влагонепроницаемой адгезионной связимежду ядром и трубкой, с тем, чтобыстороны сердцевинного ядра не моглисоприкасаться с рубцовой жидкостью.Именно слой герметика обеспечиваетвысокую надежность вводимой предлагаемым устройством дозировки. В отсутствии гер мети ка из ве стцые у стройства часто разрушались, поскольку жидкость могла просачиваться под боковыми поверхностями сердцевинного ядра и это вело к его гцдролцзу,следовательно выделению лекарственного средства с неконтролируемых участков. Отдельные экземпляры известных устройств работают вполне нормально, подвергаясь гидролизу по существу лишь с лицевых поверхностей ядра, но другие экземпляры, даже из той же партии устройств, подвергаются неконтролируемому гидролизу и при" емлемой надежности добиться никогда не удается. Способ лечения или обработки животных имеет малую ценность, если требуемая доза поступает лишь части обработанных животных, а другие животные получат неконтролируемую дозу.Следовательно, наиболее важной характеристикой герметика оказывается его способность образовывать надежную адгезионцую связь с полимерным ядром. Связь должна быть надежным образом обеспечена по всей поверхности ядра и должна быть достигнута влагоцепроницаемость.Сам герметик должен быть существенно влагонепроницаем, чтобы вода из рубцовой жидкости це могла поглощаться герметиком и мигрировать по слою герметика в сердцевинное ядро, Абсолютной непроницаемости добиться невозможно, но необхоДимо, чтобы герметик был достаточно водонепроницаемым в такой степени, чтобы це происходило сколько-нибудь выраженного гидро- лиза сополимера на границе раздела ядро-герметик. Герметик не должен подвергаться неблагоприятному воздействию или изменению при контакте ссодержимым рубца.Необходимо также, чтобы герметик мог обеспечивать образование адгезионной связи. с трубкой. Такой связи может способствовать, например, текстурирование или выполнение канавок ца внутренней поверхности трубки, чтобы обеспечивать механическое сцепление в сочетании с адгезиоццой связью, На металл трубки может быть нанесено покрытие, способствующее образованию связи. Кроме того, для удержания сердцевинного ядра ца месте при нарушении связи герметик -