Способ получения кристаллической соли щелочного металла карбоксибензилпенициллина

К ПАТЕНТУ ависимыи от патента 2) Заявлен(33) СШАОпубликовано 25.06,75. Бюллетень Ме Государственный комитет Совета Чннистров СССР но делам изобретений(72) Автор изобретения Иностранец Кеннет Батлер Великобритания) ностранная фирма Пфайзер Инк,(США)явитсль 54) СПОСОБ УЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОИ СОЛЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛАКСИБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА а-КАР Изобретение относится к облсти получения кристаллических солей а-карбоксибензилпенициллина, обладающих важными лекарственными свойствами и в связи с этим находящих широкое применение в фармацевтиче ской промышленности.Известен способ получения монощелочных солей а-карбоксибензилпенициллина, например, обработкой кислоты соответствующей гидроокисью щелочного металла или органи ческим основанием. Однако получаемые прп этом соли аморфны, что делает их менее удобными в обращении по сравнению с кристаллическими солями пенициллина вследствие более высокой гигроскопичности, а так же особенностей их физических свойств: диспергирование в растворе, скорость растворения, окраска соли и т. п. Относительно высокая полярность а-карбоксибензилпенициллина, а также большая чувствительность к 20 действию высоких температур сильнощелочных или сильнокислых растворов усложняют получение кристаллических щелочных солей пенициллина.Предлагается способ получения кристалли ческой соли щелочного металла а-карбоксибензилпенициллина несколькими последовательными экстракциями раствора а-карбоксибензнлпеннциллнна пли его солей в воде органичскими растворителем. Спосоо состоит в следующем:а) рН водного щелочного раствора а-карбокснбензилпеницпллина устанавливают минеральной кислотой, например соляной илп серной, до значения 2 в -3,5. Прн этом концентрация пенициллина должна быть 0,5 -1 О вес.ф предпочтительно 2 - 5.б) Кислый раствор экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем типа и-бутанола или метилизопропилкетона. При этом оптимальный объем растворителя равен 1/2 - 1/3 объема кислого раствора.в) Органический растворитель экстрагируют водой при рН 6,5 - 8, предпочтительно 7 - 7,2, что позволяет сконцентрировать раствор а-карбоксибензнлпенициллпна,г) Снова устанавливают рН водного раствора в пределах 2 - 3,5 обработкой минеральной кислотой.д) Полученный кисл 1.1 й одныЙ э 1,стракт экстрагируют органическим растворителем, сыешиВаемым с Водой, таким как и-Оутанол или метилизобутилкетон. При этом зш 11 ен 11 е рН раствора должно быть около 3, 474991е) Органический экстракт сушат предпочтительно безводным сульфатом натрия (можно использовать и другие осушптелп, например безводный сульфат кальция) или фильтрованием через ткань, центрифугированием и т. п. При этом содержание воды должно быть 3 - 20%, желательно 7 - 15.ж) Далее высушенный экстракт обрабатывают соответствующим количеством щелочи, или соли щелочного металла типа алкоксидов, или солей органических кислот, содержащих до 18 атомов углерода, которые растворялись бы в органических растворителях или воде, присутствующей в экстракте, Таковыми являются соли 2-этплксантогенаты натрия или калия пз-за их доступности и адэкватной растворимости в растворителях. При этом получают моно- или дпщелочные соли в зависимости от соотношения взятых компонентов. Соли или щелочи вводят в реакцию в виде растворов. В качестве растворителей используют ацетон, метилизопропилкетон, и-бутапол и т, и в которых эти соли растворяются, по крайней мере, на 0,05/о,-о3) Полученную кристаллическую соль выделяют фильтрованием и промывают или повторным отжпманпем с органическим растворителем типа н-бутанол, ацетон, метилизопропилкетон, затем продукт сушат при температуре 40 - 65 С продуванием азота лиоо воздуха или в вакууме.Для большей стабильности полученного соединения необходимо присутствие гпдратационной воды, Это необходимо учитывать при сушке, Весь процесс желательно вести при 5 - 25 С. Г 1 рименение стадий в, г и д необязательно. Это зависит от формы используемого продукта и его чистоты.П р и м е р 1. Получение крпсталличсского динатрий-я-карбоксибепзилпеицилпна пз сырого аморфного и-карбоксибензилпенипиллина.250 г сухого динатрий-сс-карбокспбензилпенициллина (получен по примеру ЗА, патент1.004,670, Великобритания) растворяют в 2,5 л воды, добавляют 600 мл метилизобутилкетона и смесь охлаждают до 5 С. После этого рН поддерживают равным 2,2, добавляя при перемешивашш приблизительно 650 мл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин. После смешивания выделяется метплизобутплкетон. Далее водную кислоту экстрагируют два раза по 600 мл метилпзобутилкетоном.Экстракты объединяют, добавляют 1250 мл воды и смесь охлаждают до 8 С, рН сохраняют равным 7 введением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1600 мл), но водную фазу отделяют. К ней прибавляют 650 мл н-бутанола, после чего охлаждают до 5 - 8 С и при рН 3, поддерживаемом 850 мл 2 н, соляной кислотой, смесь тщательно перемешивают, отделяют фазу и-бутанола и водную фазу экстрагируют дважды 400 и 250 мл и-бутанола. Экстракты н-бутапола объединяют, сушат 600 г безводного сульфата 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 натрия и отфильтровывают вначале черезфильтровальную бумагу, а затем через мпкропористый фильтр.К фильтру затем добавляют 2,1 эквивалента 2-этилгексаната натрия в 960 мл ацетонав течение 1,5 час. Ацетон дополнительно вводят для поддержания легкоперемешиваемойсуспензии (полный объем 2300 мл). Г 1 еремешивание продолжают еще 1 час при комнатной температуре и после добавления 2-этилгексаната натрия продукт выделяют фильтрацией. Отфильтрованный продукт перемешивают с ацетоном прп комнатной температуре15 мин, затем отфильтровывают и стадшо перемешивания повторяют. Кристаллическуюдинатриевую соль сушат всю ночь в потокеазота. Дальнейшую сушку проводят нагреванием продукта до 65 С до полной осушки.Выход пРодУкта 178,5 г (71 о/о от теоРии).При использовании 1,05 эквивалента2-этилгексаната натрия в вышеуказанной последовательности вместо 2,1 эквивалента получают кристаллическую мононатриевую соль.П р и м е р 2, Получение диатрий-о.-карбоксибензилпенициллппа из сырого и-карбоксибензилпенициллина.Образец сырого 7,5 г и-карбокспбензилпеницпллина растворяют в 76 мл воды, добавляя 10%-ный раствор сырой кислоты, иохлаждают до 10 С, рН сохраняют равным2,2 добавлением 2 н. серной кислоты. Растворэкстрагпруют три раза по 20 мл метплпзобутилкетопом и объединенные экстракты сушатбезводным сульфатом кальция. Высушенныйэкстракт отфильтровывают, охлаждают до8 С и обрабатывают 18 мл ацетонового раствора 2-этилгексаната натрия, содер,кащего0,2075 мг натрпевой соли на 1 мл. Ацетон добавляют для эффективного перемешиванпя.После выдержки 1 час при 810 С кристаллическую натриевую соль выделяют фильтрацией, промывают ацетоном и высушиваютпри 40 С,Применение этой методики с использованием безводных сульфатов магния и натрпя,центрифугирования, фильтрации через матерчатый фильтр или азеотропной осушки вместобезводного сульфата кальция также позволяет получать кристаллическую натриевую соль.П р и м е р 3. Получение кристаллическогоа-кар боксибензилпенициллина из эфираа-карбоксибензилпенициллина.А. Монофениловый эфир фенилмалоповойкислоты,421 г хлорокиси фосфора и 576 г фенола добавляют к 1000 г фенилмалоновой кислоты втрехгорлую колбу емкостью 12 л, Содержимое колбы хорошо перемешивают и затемнагревают на паровой бане 4 - 5 час в атмосфере азота. Температура смеси не выше 87 С,При этом в течение 15 мин образуется прозрачный расплав, а в течение 4 час выделяется хлористый водород, В реакционную смесьвводят 13,8 л бензола и смесь перегоняют втечение 15 мин, Горячий раствор бензоладекантируют из набухшей фосфорной кислоты и фенола, выливают на смесь льда и воды. рН водной фазы устанавливают равным 6,5 с помощью 8 н. гидроокиси натрия и окончательно рН 7,8 добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия, Смесь хорошо перемешивают, водный экстракт собирают, бензольныи слой промывают малым объемом воды, которую затем соединяют с первым водным экстрактом и в объединенном растворе водного экстракта рН устанавливают равным 2,2 концентрированной соляной кислотой. Полученный тяжелый осадок экстрагируют в хлороформе. Полный объем 5 л. Экстракт промывают один раз водой, высушивают (безводнь;м сульфатом натрия) и выпаривают до получения твердого вещества, которое кристаллизуется при растирании с гексаном. Продукт отфильтровывают, промывают малым объемом 5%. ного хлороформа в гексане и высушивают воздухом. Выход продукта 430 г (33% от теории), т. пл, 103 - 110 С.Б. Фенилмалонилхлоридмоцофениловый эфир.92,5 г тиоцилхлорида вводят в раствор моиофенилового эфира фецилмалоновой кислоты в метиленхлориде (1000 мл) и раствор осторожно перегоняют в течение 4 час. Затем добавляют 50 мл толуола, смесь выпаривают при пониженном давлении и получают нужный продукт- - янтарную жидкость в Виде сиропа.В. Соль с.-карбофецоксибецзилпецициллица и Х-этилпиперидииа.В растворе 86,4 г 6-амицопенициллацовой кислоты в 8 оО мл воды устанавливают рН 6,7, дооавляя 8 и, гидроокись натрич, после чего его охлакдают до 10 С. Затем добавляют одну порцию фенилмалоцилхлорида моцофенилового эфира и смесь интенсивно перемешивают 40 мин при рН 6,5 - 7, который поддерживают с помощью 2 н. гидроокиси натрия. Охлакдающую баню удаляют через 10 миц после окончания добавления хлорцда кислоты. Реакционную смесь доводят до рН 2,1 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата встряхивают с 10%-цым раствором бикарбоцата калия, водный раствор (рН 7,8) отделяют и промывают один раз малым объемом этилацетата, который отбрасывают.В водный раствор вводят свежий этилацетат вслед за достаточным количеством хлорида калия для того, чтобы из водной фазы выделилась соль. Водный слой отбрасывают и к раствору добавляют соль. Калиевая соль пенициллинового эфира легко растворяется в свежей воде, а слой этилацетата отбрасывают. Водный раствор, содержащий желаемый продукт, подкисляют до рН 2,2 2 ц. соляной кислотой, экстрагируюг этилацетатом, экстракт высушивают Ма,50, выпаривают и получаю г 117 г сырого сскарбоксибецзилпенициллицфецилового эфира,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Это вещество вновь растворяют в 100 мл этилацетата и добавляют 35,3 мл Х- этипиперидина. Соль амина, которая кристаллизуется, собирают путем фильтрации и сушат воздухом, Выход продукта 97 г (12,7%), т, пл. 145 - 147 С.Г. Гидролиз соли а-карбофеноксибензилпенициллина и Х-этилпиперидина.61,8 г борной кислоты и 74,56 г хлористого калия растворяют в воде и доводят его объем до 2 л. Затем туда же вводят такое количество 0,5 н, гидроокиси натрия. чтобы рН раствора стало равным 9, Соль а-карбофеноксибензилпенициллинфенилового раствора и Х-этилпиперидина растворяют в этом буферном растворе и смесь перемешивают при комнатной температуре (25 С) 2,5 час. 1 идролиз проводят до тех цор, пока реакционная смесь не станет более кислой до прекращения реакции. Смесь имеет рН 85. За последние 15 мин реакции смесь становится мутной благодаря выделеншо фенола из слабоосновного раствора.Д, Выделение кристаллической динатриевой соли.Реакционную смесь охлаждают до 0 - 10 С и добавляют 100 мл метилизобутилкетона после введения 250 мл 2 н. соляной кислоты до рН 2,2, Смеси дают отстояться, экстракт метилизобутилкетона собирают и водный раствор экстрагируют вдвое большими объемами метилизобутилкетона (каждыЙ 300 мл). К объединенным экстрактам прибавляют 200 мл воды, смесь охлаждают до 0 - 10 С и по каплям вводят раствор бикарбоната натрия (8 г в 20 мл Н.О) в течение 5 мин. К смеси, имеющей рН 5,8, осторожно добавляют малый объем насыщенного бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не будет равным 7. Водный экстракт натриевой соли -карбоксибецзилпецициллина собирают и метцлизобутилкетон экстрагируют два раза по 150 мл водой. К соединенным водным экстрактам добавляют 10 мл н-бутацола, смесь перемешивают и охлаждают до 0 - 10 С. Затем вводят необходимое количество 2 н. соляной кислоты до получения рН 3, после чего смесь отстаивают и слой собирают. Подкисленный водный раствор дважды экстрагируют 75 мл бутанола, соединенные растворы бута иола (250 мл) высушивают над 300 г безводны сульфатом натрия 1 час и отфильтровывают в трехгорлую колбу емкостью 1 мл с механической мешалкой и дополнительной воронкой (169 мл) ацетонового раствора 2-этилгексацата натрия, содеркащего 207,5 мг соли/мл, загружают в колбу ио каплям в течение 20- - 30 мин. Когда приблизительно половина раствора добавлена, смесь выделяется в виде кристаллов динатриевой соли.Далее смесь перемешивают 30 мин, после добавления к ней этилгексаната натрия вводят еще 225 мл ацетона и смесь перемешивают 15 мин. Кристаллически ю дшгатриевую соль собирают фильтрациеи ца стеклянной474991 Предмет изобретения Составитель С. Полякова Техред 3. Тараненко Корректоры; Н, Учакина и Н. АукРедактор Л, Ильина Подписное Заказ 2329,17 Изд.825 Тираж 529 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 воронке в атмосфере сухого азота и отфильтрованный остаток промывают 500 мл ацетона.Остаток перемешивают со 100 мл свежего ацетона 30 мин при комнатной температуре, 5 отфильтровывают, как описано выше, и сушат на фильтре в токе сухого азота 16 час. Продукт представляет собой белый кристаллический порошок, маломикроскопичный, лег- ко растворимый в воде. 10Выход продукта 25,6 г (607 о), т. пл, 198 - 210 С.Повторяя описанную методику, но используя н-бутанольный раствор 2-этилгексаната натрия вместо ацетонового раствора, получа ют по существу такие же результаты.П р и м е р 4. Водную гидролизованную смесь, полученную по способу примера 3, Г, доводят до рН 7 2 н. соляной кислотой, а затем экстрагируют три раза по 200 мл я-бута иолом. Экстракт н-бутанола отбрасывают, 100 мл н-бутанола добавляют к водной фазе, смесь перемешивают, охлаждают до 5 - 10 С и при помощи 2 н, соляной кислоты сохраняют рН 2,2, Фазу я-бутанола отстаивают, отде ляют, собирают и водный слой дважды по 75 мл экстрагируют н-бутанолом. Объединенные экстракты к-бутанола высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и обрабатывают при 10 С 2-этилгекса О натом натрия (169 мл ацетонового раствора, содержащего 207,5 мл натриевой соли на 1 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивают 1/2 час, добавляют 250 мл ацетона и перемешиванис ведут еще 15 мин. 11 гисталличе. скую динатрневую соль сооирают и высушивают в токе азота.П р и м е р 5, Повторяют процесс по примеру 3, Д, но используя 1 эквивалент 2-этилгексаната натрия вместо 2,1 эквивалента, Г 1 ри этом получают кристаллическую мононатриевую соль. Таким же способом получают кристаллические моно- и дикалиевые соли, используя 1 и 2,2 эквивалента 2-этилгексаната калия вместо 2-этилгексаната натрия,П р и м е р 6, Методику примера 1 повторяют, но в начальной стадии подкисления рН поддерживают равным 3,3. Получают по существу такие же результаты. 1. Способ получения кристаллической соли щелочного металла а-карбоксибензилпенициллина, отличающийся тем, что водный раствор а-карбоксибензилпенициллина, имеющий рН 2 - 3,5, экстрагируют растворителем таким, как н-бутанол или метилизобутилкетон, полученный при этом экстракт сушат до содержания в нем воды 3 - 20 вес.вас, а затем обрабатывают 2-этилгексанатом щелочного металла такого, как натрий, калий, с последующим выделением продуктов известным способом.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при 5-25 С.