419039

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН И 11)4 ВОЗ Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик К ПАТЕ ВТУ(61) Зависимый от патента 22) Заявлено 30.12.68 (21) 1294047,173162 /23-4 д 99,2 51) М. Кл 2) Приоритет 02,01.68 (31) 2/68 3) Швейцарияпубликовано 05.03.74. Бюллетеньсударственный номит авета М 1 нистроо ССС о делаи ивооретенийи оарроТий 3) УДК 547.86,0ата опубликования описания 16.09.7 72) Авторы изобретсип Иностранцы Боссгардт, Бруно Фехтиг,нес Мюллер и Гейнрих Пе(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение относится к1 овых производных 7-ацилановой кислоты, которые поым свойствам превосходятги и могут найти примене Е 2 СВОООД Ооновой КНС сильная гру сложного эф мы серы, за замеценная мулы Известен спосо 1)алоспоре 1 цовых к цоцсфалоспоряцов лирукощими ягс г ридом кислоты. Основанный ца гаемый способ пол аминоцефалоспора мулыб получения 7-ациламццоцеислот ацилировацисм 7-амиой кислоты известными аннами, например галои,1 яцгцдС СО -Н - Рз,е 1 з - низший ялкцл, цсзамещеццый цлц щсцный ца Оцу цлц несколько алкоксии цли ца один цлц нссколько галоидов, торых атомы кислорода могут Оыть заены серой, или четвертичная амцногруппредпочтцтельцо пцридицовая группа, или цугрсннцх солей, закгпочастся в том, что инсццс обшей формулы 311 М. груп известной реакции црсдла учения производных 7-аццл новой кислоты общей фор отещпа,ихсос, - 1;Н,;С-НгЭ у ЩЩ СНЙ.ОН имидазолий или ихцдазолцл, кото- быть гидрировац, присоединен к 1 им атомом азота и нОжет быть один или несколько галоидов, низв, низших алкоксилов или низших птогрупп; 5 где Ее - ка, тказа но вьшс илц ацстоксигруппа, оорабатываюг аццлцрующим агентом, содержащим группу К - СНо - СО - , где К имеет вышеуказанное значение, ц полученные ГДЕ К -рый можетацстилу одзамещсн паших алкилоалкилмерка пособу получения 1 иноцефалоспоравоим лекарственизвестные аналоие в медицине. ная цлц Отой В па, в кот ира могут исключен ;Я 1 тб:мои этсрифцццровацная карсложный эфир П 1 дрокорой атомы кислорода быть замещены ца атоцсм ацстоксигруппы, М 1 Оксцгр ппа общей фор65 соединения, в которых Кг - ацетоксигруппа, переводят в соединения, в которых К - свободная гидроксильная группа или этерифицированная в сложный эфир группа, за исключением ацетоксигруппы, и где атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или К, - четвертичная аминогруппа, или соединения, в которых К - свободная гидроксильная группа, переводят в соединения, где К - Х-замещенная карбамоилоксигруппа,- О - СО -Н - Кз,и полученные соединения выделяют известнымспособом в свободном виде или в виде солей.Чаще всего К представляет собой ацетоксигруппу или замещенную на низший алкил,низшую алкокси- или алкил мер каптогруппу,галоид или нитрогруппу моно- или дициклическую арилкарбонилокси-, тиокарбонилокси-,арилнорборнилмеркапто- или тиокарбонилмеркаптогруппу, в особенности бензоилмеркаптогруппу.Из солей указанных соединений применяютсоли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, аммоний, кальций или соли органических оснований, напри 1мер триэтиламина, М-этилпиперидина, диоензилэтиленамина, прокаина, Если К, или К -основная группа, то могут образоваться внутренние соли.Для ацилирования обычно используют галоидангидриды, азиды или ангидриды кислот,в особенности смешанные ангидриды, свободные кислоты, в присутствии агента конденсации, например карбодиимида или дициклогек.силкарбодиимида,Перед ацилированием исходные соединенияможно сначала силилировать или станнилировать, затем ацилировать силильное илистаннильное производное кислотой или есфункциональным производным, содержащимгруппу К - СН - СО - , и отщеплять защитные группы в присутствии спирта или воды.При тонкослойной хроматографии на силикагеле применяют систему 52 - и-бггтано.г -ледяная уксусная кислота в во (75: 4: 21) исистему 101 А - к-бутанол в пиридин в ледуксусная кислота в во (42: 24: 4: 30). П р и м е р 1. 2,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты взмучивают в 35 мл ацетонитрила, при интенсивном перемешивании прикапывают триэтиламин до растворения кислоты, добавляют раствор 1,3 г имидазолил- (1) -уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила и затем раствор 2,1 г К,К-дициклогексилкарбодиимида в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и переносят фильтрат в 0,5 мл ледяной уксусной кислоты. При быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном перемешивании образуется осадок, который выдерживают 1 час при 0 С, отфильтровывают и промывжот тетрагидрофу 20 25 30 35 40 45 50 55 60 раном и простым эфиром, 3,8 г полученного продукта растворяют в воде и хроматографируют на колонке (соотношение между диаметром и высотой 1: 10) со 100 мл сефадекса СМ 25 С (Н+-форма), Первые -200 мл элюата содержат окрашенные побочные продукты, следующие 50 мл - целевой продукт. После упаривания элюата с целевым веществом в вакууме до - 10 мл добавляют 50 мл абсолютного этаиола и 100 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают абсолютным этанолом и уксусным эфиром и получают бесцветный порошок 7-имидазолил-(1) -ацетиламино- цефалоспорановой кислоты, который окрашивается в желтоватый цвет при 131 С. Т. пл. 141 - 150 С (разл.); сср -- +127+ (с=1, вода); К;, 0,03; Кугог 0,50,Раствор 1,97 г 7- имидазолил- (1) -ацетиламино-цефалоспорановой кислоты в 100 мл воды нагревают до 3 С, добавляют 57,5 мл 0,1 н. раствора едкого натра до рН 7,5, прибавляют суспензию 50 мг ацетилэстеразы (из Вас 1 из зцЫ 11 з ЛТСС 6633) в 2 мл воды и постоянно нейтрализуют (рН 7,3) образующуюся уксусную кислоту 0,1 н. раствором едкого натра с помощью автоматического титратора.Через 4 час реакция заканчивается, Доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через спекшиеся частицы стекла 6 4 и лиофилизуют. Получают 2,62 г желтоватой натриевой смолы 7- имидазолил-(1)-ацетиламино - О - дезацетилцефалоспораповой кислоты, которую растворяют в смеси 22 мл абсолютного диметилформамида и 6,15 мл триэтиламина, прибавляют 3,7 мл -хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. После удаления растворителя в высоком вакууме растирают смолообразный коричневый остаток несколько раз со 100 мл абсолютного эфира. Нерастворимый в эфире продукт растворяют в 60 мл воды и экстрагируют последовательно 2300 мл и 2 У,150 мл этилацетата. Органические фазы промывают 2 У 15 мл воды, Водную фазу фильтруют через колонку (диаметр 2,1 см, длина 9 см), заполненную сефадексом СМ 25 С (1-1 форма).Первые 80 мл элюата содержат побочный продукт. Следующие 150 мл элюата состоят из желтоватого раствора целевого продукта. Раствор фильтруют через тонкий слой целита, лиофилизуют и получают высокоочищенную О-дезацетил-О- (р-хлорэтилкарбамоил) -7- имидазолил-(1) - ацетиламино - цефалоспорановую кислоту в виде объемного порошка,Уф-спектр (вода), нм; Х,п; 254 (е 8050).сг = + 154 + 1 (с=0,83, вода); Кг,ог0,3; К,: 0,07 в системе этилацетат - пиридин - ледяная уксусная кислота в во (62: 21: 11: 6).П р и м е р 2. 3,35 г О-дезацетил-О-(Р-хлорэтилкарбамоил) - 7 - аминоцефалоспорановой5 10 15 20 25 30 55 60 65 кислоты взвешивают в 40 мл ацетонитрила, при интенсивном перемешивании добавляют по каплям триэтиламин до растворения кислоты, затем раствор 1,3 г имидазолил-(1)-уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила и раствор 2,1 г ,М-дициклогексилкарбодиимида в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и выливают фильтрат в 0,5 мл лсдянои уксусной кислоты, При быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном персмсшивании выделяется осадок, который выдерживают 1 час при 0 С, отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном и простым эфиром, 4,2 г полученного продукта растворяют в воде и хроматографируют на колонке (соотношение между диаметром и высотой 1:10) со 110 мл сефадекса СМ 25 С (Н+-форма). Первые -250 мл водного элюата содержат окрашенные побочные продукты, следующие -100 мл - целевое вещество. Элюат концентрируют в вакууме до .10 мл, добавляюг 50 мл абсолютного этанола и 100 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают абсолютным этанолом и уксусным эфиром и получают О-дезацетил-О- р-хлорэтилкарбамоил) -7- имидазолил- (1) - ацетиламино -цефалоспорановую кислоту, свойства которой указаны в примере 1. Для синтеза исходной О-дезацетил-О- (З- хлорэтилкарбамоил) -7 - аминоцефалоспорановой кислоты 5,50 г -92%-ной 7-аминоцефалоспорановой кислоты взвешивают в 80 мл воды, добавляют 0,94 г водного раствора тритона В до р 1-1 7,3, фильтруют, нагревают до 35 С и добавляют две порции по 120 мг очищенной эстеразы из Вас 11 цз зцЬИз АТСС 6633, поддерживая рН 7,3 с помощью 0,94 г раствора тритона В, Через 7 час доводят рН до 6,5, прикапывая муравьиную кислоту, и очищают раствор норитом. Полученный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме до - 70 мл, разбавляют 70 мл метанола и добавляют муравьиную кислоту до рН 3,5. Полученную взвесь охлаждают 20 мин в ледяной ванне, фильтруют, светло-бежевый осадок промывают последовательно водой, 50%- ным водным метанолом, метанолом, метиленхлоридом и простым эфиром, высушивают сначала в вакуум-эксикаторе, а затем в высоком вакууме и получают О-дезацетил-аминоцефалоспорановую кислоту в виде мелко- кристаллического светло-желтого порошка;а о = 144+1 (с = 1,023, 0,5 н, Ха НСОз) .УФ-спектр (0,1 н, ХаНСОз), нм; Ха 263 (е 7600). 0,916 г полученной кислоты взвешивают в 60 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 0 56 мл триэтиламина и 1 02 мл окиси бис-(три-н-бутилолова), наблюдая почти полное растворение осадка. В течение 5 мин при энергичном перемешивании добавляют по 35 40 45 50 каплям 7,7 мл 10 О,-ного раствора р-хлорэтилизоцианата в абсолютном метиленхлориде, выдерживают 1 час при комнатной температуре, фильтруют, добавляют в фильтрат 2 мл воды и затем -0,6 мл муравьиной кислоты, доводя рН взвеси до 3,5. После охлаждения в течение 1 час на ледяной ванне слабо-желтоватый продукт отфильтровывают на путче, промывают метанолом, мстплспхлоридом и простым эфиром, высушивают сначала в вакууме, создавасмом водоструйшым насосом, затем в высоком вакууме и получают мелкий порошок О-;тсзацстил-О(З-хлорэтилкарбамоил) - 7 - ацстплцсфалоспорановой кислоты, а-,о = +99-+(с= =1,023, 0,1 н. ХаНСОз),УФ-спектр (0,1 н, КаНСОз), нм; Х 264 (е 8950), Аналогичным способом можно получить Одезацетил-О-метилкарбамоил- имидазолил(1) -ацетиламиноцсфалоспорановую кислоту,ар =+139+. (с=0,94, ВОля) УФ-спектр, нм; 260 (е 8050), Ку 0,03; К, О,0,25, и О-дезацетил-Оэтилкарбамоил-имидазолил- (1) - ацстиламиноцефалоспораповую кислоту, ао = + 150+- +-1 (с=0,98, вода). УФ-спе,;тр, нм: .258 (е 7800). Ку.0,04; К;щ 0,32,П р и м е р 3. К 3,4 г 3- (дезацетоксиметил)- 3-бензоилтиометпл- аминоцефалоспорановой кислоты, взвешенным в 40 мл ацстонитрила, прикапывают при псремешивании триэтиламин до растворения кислоты, добавляют раствор 1,3 г имидазолил-(1)-уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила и затем раствор 2,1 г Х,-дициклогексилкарбодиимида в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 24 час при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и к фильтрату добавляют 0,5 мл ледяноп уксусной кислоты, При быстром добавлении в 200 мл простого эфира и интенсивном пср смеши вани и образуется осадок, который отфильтровывают, промываюг водой и получают 3-(лезацетоксиметил)-3-бснзоилтиомстил- импдазопл - (1) - ацетиламино-цефалоспораповую кислоту, К., 0,13; К;цц0,35. П р и и е р 4, К раствору 5,13 г 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил- имилазолил- (1) -ацетиламино -пефалоспорановой кислоты в 45 мл пиридина прибавляют 45 мл диоксана, затем 26 мл 40,Ь-ного раствора перхлората ртути и перемешивают 45 мин при 45 С в атмосфере азота. После охлаждения приоавляют 13,8 мл тпобепзойной кислоты, встряхивают 5 мин, отгоняют растворители в вакууме и раствор остатка в 200 мл воды фильтруют через целит. Фильтрат последовательно промывают 110 мл толуола, 2 М 68 мл амберлпта419 ОЗЧ СО 0 Спо оцеф мулы б получе оспорано производных 7-ациламикислоты общей фор 25 вгвни - н 1 - имидазолий или ожет быть гидриров у одним атомом аз н на один или нес алкилов, низших а килмеркаптогрупп; где К рый м ацетил замеще низших ших ал лил, котооединен к жет быть 35 галоидов, в или низимидазан, приота и мкольколкоксило Составитель ф. Михайлииынедактор Т. Шарганова Техред Т. Миронова ктор О, Тюрина Заказ 1803/11ЦНИИ Тираж 506Совета Министров СССРи открытийя наб., д. 4/5 Изд.589Государственного комитетпо делам изобретенийМосква, К, Раушска писиое Типография, пр. Сапунова, 2 1.Ав 140 мл толуола и 2(110 мл толуола.Водную фазу фильтруют через колонку, заполненную последовательно снизу вверх 10 мл сефадекса СМ 25 С (Н+-форма), 42 мл 5 алокса, 10,5 мл Зео-Карба 226 (К+-форма), 42 мл алокса, 10,5 мл Дацекса(ацетатная форма) и 10 мл сефадекса СМ 25 С (Н+-форма). Целит, органические фазы и колонку дополнительно экстрагируют 2 Р, ХЗО мл воды, кроме того, через колонку пропускают 300 мл воды, Объединенные элюаты концентрируют в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток дигерируют 10 мл спирта и получают чистую 3- (дезацетоксиметил) -3-пиридиыометил-ими азолил (1) - ацетоксиметил)-3-пиридипомстил- 1 имидазолил - (1)- ацетиламино-цсфалоспорановую кислоту, а 1 грд =+76-+1 (с=1, вода); КУ,о 1 0,05.УФ-опектр (вода), нм: Хгва., 257 (в 11650). Предмет изобретен и Кг - свободная или этерифицированная карбоновой кислотой в сложный эфир гидроксильная группа, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть замещены на атомы серы, за исключением ацетоксигруппы, К- замещенпая кар бамоилоксигруппа общей формулы - О - СО - ХН - Кз, где К, - низший алкил, нсзамещенный или замещенный на одну или несколько алкоксигрупп или на один или несколько галоидов, в которых атомы кислорода могут быть замещены на атомы серы, или четвертичная аминогруппа, предпочтительно пиридиновая группа,или их внутренних солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Кг - как указано выше или ацетоксигруппа, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу общей формулы К, - СН, -- СО - , в которой К 1 имеет вышеуказанное значение, и полученные соединения, в которых Кг - ацетоксигруппа, переводят в соединения, в которых Кг - свободная гидроксильная группа или этерифицированная в сложный эфир группа, за исключением ацетоксигруппы, и где атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или Кг - четвертичная аминогруппа, или соединения, в которых Кг - свободная гидроксильная группа, переводят в соединения, где Кг - Х-замещенная карбамоилоксигруппа - О - СО - ИН - Кз, с последующим выделением полученного соединения известным способом в свободном виде или в виде солей.