379085

ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскии Социалистических Республик379085 1. Кл. С 07 с 101 64/23-4)63, США Государственный комитет Совета Иинистрав СССР па делам иэабретений и открытийетень198 Х 11.1974. вано 18.1 Ч.1973. Б 466,07(0 публ бликовани сан а о АвторИностранец Алан Мартин КрубинерИностранная фирма Гоффмани Ля Рошявите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Е-З-(3,4-ДИО ЕНИЛ)АЛАНИНА бщей оптически активнымормулы 2 ен В - СН %г1 где К 4 - фенил, нафтилпроизводное;К 5 - низший алкил,Полученные при этомли разделяют, переводят1.-3- 3,4-диоксифенил) арацемизуют 0-антипод иратно в процесс.Целесообразно испольции компоненты общей фмолярных отношениях, чщенный,расгвор желаемРекомендуется вносить нчества той же самой солнасыщенный раствор в мформе, чтобы получитьвор, После охлаждениясоль 1.-антипода общей ф или,их замещенно диастереомерные сосолн Е-антипода в ланин и при желаниивводят рацемат обтой реак в таких ить насы-антипода, ные колида в этот ллической ный раствыделяют г СН СООСН; СН-СООМВ Зависимый от патента-аявлено 25,Х 11,1969 ( 13 Приоритет 27.Х 11.1968,Изобретение относится к способу получения оптически активной аминокислоты, которая предоставляет собой физиологически активное соединение,и находит применение в медицинской практике.Способ получения Е- (3,4-диоксифенил) аланина основан,на,расщеплении рацематов с образованием диастереомерных солей с использованием в качестве оптически активного основания фенилалкиламина или его производных.Использование фенилалкиламинов для расщеплепия рацемичеаиих форм аминокислот лзвестно. Однако,использование этого агента для расщепления О,Е-З- (3,4-диоксифенил) аланина предлагается впервые, оно позволяет выделять Е-изомер с высоким выходом.Предлагаемый способ заключается во взаимодействии рацемата общей формулы 1 Ъе де К, и Йг - окси-, низшая алкокс и-, ацилакси-, фенил-низшая-ал,коксигруппа или вместе алкилендиокои групп а;ацил,зовать вормулы 1 итобы полуой соли 1.езначнтели 1.-антипелкокристпересыщен5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 где К, и К 2, К 4 и К 5 имеют указанные значения, отделяя ее от маточных растворов фильтрованием. В качестве, растворителя для этой реакции обмена целесообразно использовать ,инертный органический растворитель, например низший алкилкетон (ацетон, метилэтилкетонметилизобутилкетон, и др.), диоксан, фор м а чид или,их с меси.Пересыщенный раствор можно получать охлаждением насыщенного раствора и последующим его заражением небольшим количеством кристаллов соединения формулы 3, Это заражение не обязательно, но целесообразно для повышения выхода соли нужного антипода.Полученную соль общей фор,мулы 3 можно перевести,известным способом при помощи основания или кислоты в целевой продукт. Предпочтительно для этого в качестве основания использовать, например, гидроокись щелочного металла, а в казачестве кислоты - минеральные кислоты, например бромистоводороднчю, хлористоводороднх ю,и др.П р,и ч е р 1. К теплому раствору 7,65 г РХ-К - ацетил- (3,4-диметоксифенил) аланина в 100 мл ацетона приливают раствор 1,73 г (+)-сс-метилбензиламина в 10 мл ацетона. Прибавляя небольшое количество метанола, доводят выделяющуюся соль опять до растворения. После удаления метанола путем концентрации ,раствора в паровой .бале до остатка 75 лл и прибавления ацетона до объема 100 ял (3 раза) доводят объем примерно до 100 лл. В раствор вводят затем кристаллы чистого 1.-1 ч-ацетнл-З- (3,4-диметоксифенил) аланин (+) -сс-метилбензиламина и дают ему охладиться до комнатной температуры. Вы держав раствор при комнатной температуре в течение почи, отфильтровывают кристаллы, промывают их холодным ацетоном и простым эфиром и сушат. Получают У.-Х-ацетил-З-,(3,4- длметоксифелил) алании (+) -а-метилбензиламин в виде белых кристаллов с т. пл. 186 - 188 С а 1 р + 56,0 (с=1, в метаноле).5 г И-ацетил-З-(3,4-диметоксифенил) аланин (+) -а-метилбензиламина растворяют в 30 лл 5%-ното раствора гидроокиси натрия и экстр агируют 3 раза петролейным эфиром для удаления освободившегося (+) -а-метилбензиламина. Водную фазу доводят концентрированной соляной кислотой до рН 1, прибавляют к ней 150 мл насыщенного рассола и экстрагируют три,раза этилацетатом.После высушивания органической фазы над сульфатам натрия удаляют растворитель в вакууме,и получают Е-Х-ацетил-(3 4-диметоксифенил) аланин, который кристаллизуется, если выдержать его при постоянных условия, а+46 (с=1, в метаноле).Это вещество нагревают 2 час с 35 ял 48%-ной бромистоводородной кислоты с обратным холодильником и после этого выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 25 лл воды и экстрагируют 2 раза эфироч, Водную фазу обрабатывают 10 ил ацетонитрила и потом 5 лсл окиси пропилена, Через несколько минут вьгделяется мелкокристаллический осадок. На смесь действуют 80,цл ацетонитрила,и, выдержав в течение ловчи при 2 С (рН 4,5), фильтруют и промывают ее сначала водой/ацетонитрилом (1:5), потом ацетонитрилом и простым эфиром,и сушат. Получают Е- (3,4-дигидроксифенил) аланнн, а 1 р - 11,3 (с=1, в 1 н. НС 1); т. пл. 300 С (разложение) .П р и м е р 2. 5,0 г РХ-М-бензоил-(4-гидрокси-метоксифенил) аланина растворяют в 100 лл ацетона, нагревают раствор до температуры флегмы и обрабатывают его 0,97 г (+) -сс-метилбензиламина, Раствор заражают немногими кристаллами 1.-К-бензоил-З- (4- гидрокси-метоксифенил) аланин (+) -а-метилбензиламина и дают ему охладиться до комнатной температуры. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из ацетона. Получают Е,-К-бензоил-З- (4-гидрокси-метоксифенил)аланион (+)- а- метилбензиламин с т. пл. 181 - 184 С; а 1 р +57,6 (с=1, в метаноле).3,0 г РХХ 1-бензоил- (4-гидрокси-З-меток. снфенил) алании (+) -а-метилбелзиламина растворяют в 30 лл 5%-ного раствора гидроокисн,натрия и 10 мл метаиола и экстрагируют три раза бензолом для удаления освободившегося (+) -а-метилбепзиламина, Водную фазу доводят концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 2 и экстрагируют полученный, раствор три раза этилацетатом.После высушивания органической фазы над сульфатом натрия удаляют растворитель в вакууме,и получают ЕХ 1-бензоил-(4-гидрокси - 3 -метокси 1 фенил) аланин, который выкристаллизовывается при выдержке при постоянных условиях. Это вещество разогревают с 20 мл 48% -ной бромистоводородной кислоты в течение 2 час с обратным холодильником и после этого выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 25 лл воды и экстрагируют его два раза простым эфиром. Водную фазу обрабатывают сначала 10 ил ацетонитрила и потом 5 лл окиси пропилена. В течение нескольких минут образуется мелкокристаллический осадок. На смесь, действуют 80 ил ацетонитрила и, выдержав ее в течение ночи при - 2 С (под конецрН 4,5), фильтруют. Остаток промывают водой/ацетонитрилогм (1:5), ацетонитрилом и простым эфиром, сушат его и получают 1,-( - )-диоксифенилаланин.П р и м е р 3, Смесь 2 г Р,У,-Х-бензоил-З- (3,4-диметоксифенил) аланина,и 0,368 г (+)- а-метилбензиламина в 20 мл горячего ацетона заражают несколькими кристаллами соли, которая ооразуется из этой смеси, и дают смеси охлад 1 иться до ко 1 мнатной температуры. Отфильтровывают У.-Х-бе 1 гзоил- (3,4-ди мегокси фенил) аланин (+)- а. метилбензиламин и промывают ацетоном.Эту соль (5 г) разлагают аналогично при 379085меру 1 в Е-К-бензоил-З-(3,4-диметоксифенил) алании и переводят последний также аналогично примеру 1 при полощи 48%-ной бромистоводородной кислоты в У,-З- (3,4-дигидроксифенил) аланин.П р и м е,р 4. Раствор 4 г 0,У,-Х-бензоил-З- (4-ацетокси-метоксифенил) аланина и 0,68 г (+) -а-метилбензиламина в 35 я г горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой .-соли и дают ему оладиться до комнатной температуры. Фильтруют осажден,ный Е-Кчбензоил- (4-ацетокси-метоксифенил) алании (+)-а-метилбензиламин и промывают ацетоном. Эту соль переводят аналогично примеру 1 в Е-Х-бензоил-(4-ацетокси-метоксифенил) алании и разогреванием с обратным холодильником, последний превращают также аналогично примеру 1 с помощью 48%-,иой бромистоводородной кислоты в 1,-3-(3,4-дигидроксифенил) алании.П р и м е р 5. Смесь 2,5 г ОХ-К-бензоил- (3-гидрокси-метоксифенил) аланина.и 0,485 г (+) -а-метилоензиламина в 20 лл горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой Е-соли и при перемечшивании дают смеси охладиться до комнатной температуры. Отфильтровывают осадок и получают А-Х- бензоил- (3-гидрокси-метоксифенил) алании (+ ) -а-метил бензила мин.Эту соль переводят аналогично примеру 1 в У,-И-бензоил-З- (3-пидрокси-метоксифенил) алании и последний превращают также аналогично примеру 1 в Е-З-(3,4-дигидроксифенил) алании.Пр и м е р 6. 2 г В,Е,-К-оензоил-З-(З-ацетокси-метоксифенил) аланина растворяют в 25 лл горячего ацетона и вводят в раствор 0,34 г (+) -а-,метилбензиламина. После заражения этой смеси желаемой У,-солью дают смеси охладиться до комнатной температуры, отфильтровывают осажденный -К-бензоил- (3-ацетокси-метоксифенил) алании . (+) -аметилбензиламин и промывают ацетоном, Дальнейшее превращение этой соли в Е,-З- (3,4-дигидроксифенил) алании проводят аналогично примеру 1.П р и м е р 7. Горячий, раствор 3 г 0,Е,-Х- ацетил-З-(3,4-метилендиоксифенил) аланина в 25 ял ацетона обраоатывают 0,725 г (+)-аметилбензиламина и после заражения несколькими кристаллами желаемой с.-соли дают раствору охладиться до,комнатной температуры. После выдержки при комнатной температуре отфильтровывают т.-1 Х 1-ацетил-З- (3,4-метилендиоксифенил) алании (+) -а-метилбензиламин в виде кристаллов. После аналогичного примеру 1 выделения У.-К-ацетил-З- (3,4-метилендиоксифенил) аланина из этой соли переводят его известным образом в У,-З- (3,4-дигидроксифенил) алании. Это превращение осуществляют обычным способомразогревая, например, 3 час со смесью 3 г красного фосфора, 7 ял концентрированной йодистоводородной кислоты и 7 мл уксусного ангидрида до температуры флегмы и изолируя известным образом.П р и м е р 8. Смесь 2 г ПХХ 1-бензоил(3,4-метилендиоксифенил) аланина и 0,39 г 5 (+)-а-,метилбензиламина в 20 ял горячего ацетона заражают несколькими кристаллами желаемой Е-соли и дают смеси охладиться до комнатной температуры, Отфильтровывают выделившийся 1.-1 Х 1-бензоил-З- (3,4-метиленди оксифенил) аланин (+) -а-метилбензиламин и промывают ацетоном,Эту соль (2 г) разлагают аналогично примеру 1 в Е,-Х-бензоил-З- (3,4-метилендиокспфенил) алании. Превращение последнего можно проводить известным образом, например, разогреванием со смесью красного фосфора, концентрированной йодистоводородной кисло ты н уксусного ангидрида с последующей ней. трализацией в У.-З-(3,4-дигидроксифенил) алании,П ри м е р 9. Смесь 3 г 0,1.-М-формил-З- (3,4-диметокснфенпл) аланина и 0,72 г (+)- а-метилбензиламина в 25 ил кипящего ацетона заражают несколькияи кристаллами же лаемой У.-соли и,дают смеси охладиться до комнатной температуры. Отфильтровываю г выделившийся У.-Х-форлил-З - (3,4-диметоксифенил) алании (+) -а-метилбензиламин и промывают ацетоном,Эту соль разлагают аналогично примеру 1 в Е-Х-формил-З-(3,4-диметоксифенил) ала нин,и переводят последний также аналогично примеру 1 при помощи 48%-нои бромистоводородной кислоты с обратныл холодильником в У.-З- (3,4-дигидроксифенил) алании.П ри м е р 10. Маточные растворы из примера 1 (см. первый абзац), обрабатывают известным образом для того, чтобы перевести содержащиеся в них соединения в свооодную 40 кислоту. Полученную смесь, ооогашенную 0- антиподом, а именно 0-Х-ацетил-З-(3,4-диметоксифенил) аланином, (а й - 20 (с=1, в метаноле), обрабатывают З,ял уксусного ангидрида и 50 ял ацетата натрия. После разогре ванадия до 80 С до получения прозрачного расо твора прибавляют к горячему раствору 15 ил воды. рН доводят концентрированной соляной ,кнслотой,до 2 и охлаждают полученную смесь. Выделившийся осадок отфильтровывают и получают рацелический моногидрат ацетпл- (3, 4- диметщссифенил) аланина, т. пл. 104 - 106 С; аа 0 (с=1, в метаноле).Предмет изобретенияСпособ получения 1,-3-(3,4-диоксифенил)аланина, отличающийся тем, что рацемат общей формулы 60 д СН - ГООР1 фт 65379085 ф 2В 5 Составитель И. Гудкова Техред А, Камышникова Корректор Н. Торкнна Редактор О, Кузнецова Заказ 640 Изд.600 Тираж 511 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Тип. Харьк, фил, пред. Патент где К 1 и К 2 - окси-, низшая алюокси-, ацилокси-, фенил-низшая-алкоксигруппа или вместе алкилендиоксигругьпа;Кз - ацил,подвергают реакции оомена с оптически ак. тивным соединением общей формулы где К 4 - фенил, нафтил или замешенное производное последних;Кз - нлзший алкил,разделяют полученные при этом диастерео мерные соли и переводят соли Л-антипода вЕ-З-(3,4-диоксифенил) алании известным способом.