315328

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЗВ 328 Сева Соеетоких Социалиотичеоких Реопу 0 линЗависимый от патентаЗаявлено 13.И 11.1969 ( 1355555/30-15 МПК А 611 9/04 Приоритет 10.Х.1968,758874, СШАОпубликовано 21.Х.1971, Бюллетень28 Комитет по делам иэобретений и отнрыти ори Совете Миииотрае СССР15 49.615 (088.8 та опубликования описания 19.Х.197 Иностранцы ант, Бразелтон Фалкерсон и Джо Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Истман Кодак Компани Соединенные Штаты Америки)Уоррен Минч аявитель СОСТАВ ДЛЯ ЗАЩИТНОГО ПОКРЫТИЯ М И ПИТАТЕЛЬНЪХ ВЕЩЕСТМЕНТО Изобретение относится к составам для предохранения медикаментов от растворения врубце жвачных животных,Известные покрытия твердых лекарственных форм, принимаемых внутрь через рот, недостаточно устойчивы от разложения, происходящего в рубце.Предлагаемый состав защитного покрытияпредохраняет медикаменты от разложениясредой, имеющейся в рубце жвачных животных и растворяется лишь в сычужной жидкости. Это достигается тем, что состав содержит азотсодержащее производное целлюлозы,получаемое при реакции непредельного сложного или простого эфира целлюлозы или смешанных простых и сложных эфиров целлюлозы с органическим основанием, содержащимодну группу Н - Х. Применимы только определенные азотсодержащие производные целлюлозы. Специфические производные обладают не только стойкостью в отношении очеиреактивной среды микроорганизмов в рубце.но также в отношении растворяющего действия жидкости, содержащейся в рубце и имеющей рН в пределах примерно от 5,5 до 6,5 и 25более.Непредельные эфиры целлюлозы могут бытьалифатическими (замещенными и незамещенАвторыизобретенияПитер Малкольм ными) или непредельными, одноядерными арильными и аралкильными сложными эфирами целлюлозы. Примерами их являются кротонат, олеат, циннамат, тиглат, линолеаг или рицинолеат целлюлозы, К непредельным эфирам целлюлозы относятся также такие не- предельные алифатические эфиры, как алкил-, винил- или кротонилцеллюлоза; они могут быть и циклическими, как, например, стирилцелл юлоз а.Но все замещающие группы молекулы целлюлозы обязательно должны быть непредельными, Так, например, кроме групп непредельных сложных или простых эфиров, молекулы целлюлозы, пригодной для данной цели, могут содержать группы предельных сложных или простых эфиров, например ацетил, формил, пропионил, оутирил, изобутирил, бензоил, метил, этил, пропил, бензпл; оксиалкильные группы, например оксимстил, оксиэтил или оксипропил, и люоые смеси таких групп. В молекуле целлюлозы, которая реагирует с органическими основаниями, могут содержаться две или более групп непредельных сложных и простых эфиров и (пли) две или более групп предельных сложных или простых эфиров. Можно применять также непредельные смешанные сложные и простые эфиры, при этомвсе или часть групп сложного или простогэ эфира (или обоих) может быть непредельной.К органическим основаниям, с которыми реагируют непредельные производные целлю лозы, относятся те, у которых хотя бы один замещаемый атом водорода, присоединен непосредственно к атому азота, Они могут быть алифатическими, алкильными, ароматическими или алициклическими и содержать от 1 и примерно до 20 атомов углерода. Они могут представлять собой первичные или вторичные амины, из которы,; предпочтительными являются вторичные. Предпочтительными являются также вторичные циклические амины, например пиперидин и морфолин. Примерами других пригодных органических оснований являются метиламин, этиламин, пропиламин, амиламин, гексиламин, диметиламин, диэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2,2-дихлорэтиламин, циклогексиламин, бензиламин и метилбензил амин,К наиболее ценным составам относятся такие, в которых медикамент или питательное вещество покрыто пропионат 3-морфолинбутиратом целлюлозы с определенным отношением разных заместителей у целлюлозного скелета. Особенно предпочтительными пропионат-морфолинбутиратами этой группы являются производные целлюлозы, содержащие 12 - 30 вес. / пропионила, 0 - 4 вес, /о гидроксила и 22 - 50 вес. /, морфолинбутирила.Состав можно применять, когда он содержит в основном только защищаемый матери. ал, покрытый очень тонкой непрерывной плен. кой по крайней мере одного из азотсодержащих целлюлозных материалов. Вес покрытия составляет примерно только 1/ от общего веса состава,Желательно, чтобы состав представлял со. бой смесь; а) одного или более медикаментов или питательных веществ и б) одного или более эффективных целлюлозных материалов. Вообще в таких смесях целлюлозный материал составляет по крайней мере около 10 вес, /ю всего медикаментозного состава. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы медикаменг или питательное вещество находилось в твердом состоянии при температуре примерно ниже 40 С.Примерами медикаментов, которые практически можно использовать, являются антибиотики (хлортетрациклин, хлорамфеникол, бацитрацинцинк, эритромицин и окиситетрациклин), вещества, задерживающие действие вирусов, бактерицидные вещества, стимуляторы роста, сульфамиды, противоглистные средства, кокцидиостаты, гормоны, вакцины, эстрогены, андрогены, стероиды, успокаивающие средства и обезболивающие вещества, а также продукты, которые обычно считают питательными, например углеводороды, протеины, аминокислоты, витамины и другие.Для осуществления данного изобретения целлюлозный материал, применяемый для покрытия медикаментов, можно растворить в та 5 Ю 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ком органическом растворителе, как например ацетон, хлористый метилен, этилацетат, спирт или смесь спиртов, и полученным раствором покрыть частицы защищаемых медикаментов. Для этой цели пригодны прессованные в виде таблеток или другой формы дозированные препараты с полной дозой или частью дозы, которые применяются по несколько штук на один прием.Неожиданно высокая степень защиты медикаментов от воздействия рубцовой среды достигается при предварительном смешении их с одним или более азотсодержащих целлюлозных материалов. При одном из способов приготовления таких смесей компоненты можно перемещать в смесителе из нержавеющей стали предпочтительно с небольшим количеством растворителя целлюлозного материала. Иногда желательно легко нагревать смесь материалов в смесителе при перемешивании, ЕЕосле перемещивания в течение нескольких минут полученную смесь можно удалить из смесителя, охладить, при необходимости до отвердевания, и измельчить до получения частиц желательных размеров.Азотсодержащие целлюлозные материалы, применяемые в соответствии с данным изобретением, непрерывно деградируют в атмосфере воздуха или при небольшом нагревании (выше примерно 3 ГС), или при хранении в обычных условиях в течение длительного периода. В результате такой деградации достигается предельная степень нерастворимости в среде. Однако срок хранения их можно увеличить, если они содержат эффективное количество органических антиокислителей.К типичным пригодным для указанной цели органическим антиокислителям относятся, например, бутилированный окситолуол, и-метоксифенол, п-трет.- бутил фен ол, трет.-бутил гидрохинон, гидрохиноп, тимол, 2,5-бис- (1,1-диме тилпропил) гидрохинон и их смеси, Предпочтительными являются бутилированный окситолуол и и-метоксифенол. Фактическое количество органического антиокислителя, необходи. мое для стабилизации, определенного азотсодержащего производного целлюлозы, изменяется в зависимости от требуемой степени стабилизации, вида антиокислителя (или смеси антиокислителей) и типа примененного азогсодержащего производного целлюлозы. Применяется 0,5 - 5 вес. / антиокислителя в пересчете на вес стабилизируемого материала.Состав не обязательно применять в чистом виде. Например, он может содержат (кроме медикаментов и питательных веществ) значительное количество других продуктов, если не нарушаются основные защитные свойства про. изводных целлюлозы. К таким продуктам относятся красители, пигменты, пластификаторы (например диэтилфталат, триацетин, трифенилфосфат и полиэтиленгликоль), количество которых в некоторых случаях может до стигать 5 вес. ,Ь. Когда стабильные в рубцовой среде целлюлозные материалы использу 315328Стабильность в живом рубце, а перво. начального веса после нспы- тання Номера прнме- ров растворимость в сычуж ной жидкостиПолимеры Пропионат - 3 морфо.линбутират целлюлозы Ацетат целлюлозы Ацетатбутират целлюло.зыЭтилцеллюлозаСополимер 25% диме- тиламинометилметакрилата, 67% метитметакрилата и 8%этилакрилатаСополимер 15% диме- тиламиноэтилметакрилата, 67% метилметакрилата и 18% этилакрилатаПоли(1-метиламид - 4 диметиламинобензол) Ацетат 1 ч,1 ч - диметиламиноацетат целлюлозыДеацетилированный хи- тин 97100 Ла Нет Нет Нет 97100 Частично 97 Нет 90 Нет 78 Да 10 Нет 65 Ются в виде защитных покрытий на защищаемом материале, желательно к слоям покрытия добавлять один или более пластификаторов для придания им большей эластичности,Использование предложенного состава иллюстрируется следующими примерами.11 р имер 1. В обычную мельницу из не. ржаыеющеи стали с сигмообразной мешалкой загружают 75000 ч. хлортетрациклина (активность 8%), 25000 ч. смеси пропионат-морфолиноутирата целлюлозы, содержащей 2% гидроксила, 19% пропионила и 43% 3-морфолинбутирила и имеющей молекулярный вес около 54000, 125 ч. бутилированного оксифенола (антиокислитель) и 125000 ч. хлористого метилена. Эти ингредиенты перемешивают в течение 20 мггн. 11 олученную густую вязкую массу высушивают на воздухе для удаления хлористого метилена, в результате чего масса затвердевает. Ее измельчают до прохождения через сито с отверстиями 1,19 мм.Состав для защитного покрытия медикаментов должен быть стойким в рубцовой среде и легко растворяться в кислой сычужной жидкости.Данные о стабильности полимеров в рубце приведены в таблице,Деацетилированный хитин, состоит из цепей остатков глюкозамина, соединенных 1,4-Р- глюкозидными связями. Поэтому он похож на целлюлозу, состоящую из цепей остатков глюкозы, соединенных 1,4 Р-глюкозидными связями.Пример 2. 1500 ч. пропионат-морфолинбутирата целлюлозы, имевшего 1,75 пропионильных групп и 1,25 морфолинбутирильных групп на одно звено ангидроглюкозы и стаби 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60,6лизированного 0,7 вес. % бутилированного окситолуола и 375 ч. диэтилфталата (пластификатор), растворяют в 10000 ч. смеси ацетона, хлористого метилена и этанола в весовом отношении 35: 60; 5 соответственно. Этот раствор делят на 10 равных порций, каждую из которых выливают постепенно на 5000 ч, выгнутых на 8,7 мм таблеток из спрессованного дикальцийортофосфата при медленном перемешивании. Затем испаряют растворитель при непрерывном перемешивании таблеток в струе холодного сухого воздуха, Полученные покрытые таблетки имеют гладкую поверхность, Они не растворяются и не разрушаются в воде при комнатной температуре, однако легко растворяются (в менее чем в течение 2 лгин) в свежей сычужной жидкости овцы и искусственном желудочном соке,11 р и мер 3. 200 ч, пропионат-морфолинбутирата целлюлозы (имевшей 1,55 пропионильных групп, 1,05 мор фолпнбутирильных групп и 0,4 гидроксильных групп на одно звено ангидроглю козы и стабилизированной 0,5 вес. % гг-трет,-бутилфенолом) и 30 ч, диэтилфталата (пластификатор) растворяют в 350 ч. хлористого метилена. 11 олученным раствором опрыскивают постепенно 6700 ч. таблеток дикальцийфосфата в обычном сосуде для покрытия таблеток. После сушки таблетки имеют гладкую твердую блестящую поверхность, вполне пригодную с фармацевтической точки зрения. Эти таблетки не разрушаются и не растворяются в воде при комнатной темпе. ратуре, даже при контакте с водой в течение одной недели, Однако они растворяются в синтетическом желудочном соке в течение одной минуты.Пример 4. 6 ч. Пропионат-морфолинбу. тирата целлюлозы, примененного в примере 3, растворяют в 50 ч, хлористого метилена, Этот раствор смешивают с 1 ч. порошкообразного хлор истоводородного хлортетрациклина. Полученную суспензию высушивают при комнатной температуре и получают твердую лепешку. Последнюю измельчают до образования частиц, проходящих через сито с отверстиями 1,68 дмм и задерживающихся на сите с отверстиями 0,59 мм. Из таких таблеток выделяется только 2% медикамента при нахождении их в воде в течение 24 час. Полностью они растворяются в ситетическом желудочном соке в течение 2 мик.Предлагаемыи состав стабилен в рубцовой жидкости и растворяется в водных кислых растворах с рН менее 5. Состав пригоден не только для жвачных животных, он хорошо сохраняется в течение длительного периода при относительно высокой температуре и большой относительной влажности. Предмет изобретения 1. Состав для защитного покрытия медика. ментов и питательных веществ, стабильный в рубце и растворимый в сычужной жидкости,Составитель Р, Махнюк Техред 3. Н. Тараненкд Редактор Р. А. Киселева Заказ 3252/4 Изд.1324 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности в рубце, он содержит по крайней мере одно азотсодержащее производное целлюлозы, получаемое при реакции непредельного сложного или простого эфира целлюлозы или смешанных простых и сложных эфиров целлюлозы с органическим основанием, содержащим по крайней мере одну группу Е 4 - М.2, Состав по п, 1, отличающийся тем, что органическим основанием является вторичный амин,3, Состав по п, 2, отличающийся тем, что органическим основанием является циклический вторичный амин.4. Состав по п. 3, отличающийся тем, что органическим основанием является морфолин.5. Состав по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что указанным по крайней мере одним производным целлюлозы является один пропионаг-морфолинбутират целлюлозы.6, Состав по п. 5, отличающийся тем, что указанный пропионат-морфолинбутират целлюлозы содержит 12 - 30 вес, % пропионила, 22 - 50 вес. % морфолинбутирила и 0 - 4 вес. % гидроксила,7. Состав по пп. 1 - 6, отличающийся тем, что он содержит не менее 10 вес, % по крайней мере одного указанного производного цел.люлозы в пересчете на общий вес медикаментов или питательных веществ и азотсодержащего производного целлюлозы, и в котором5 медикаменты или питательные вещества назотсодержащее производное целлюлозы равномерно распределены.8. Состав по пп. 17, отличающийся тем,что указанное по крайней мере одно производ 10 ное целлюлозы содержится в качестве нарукного покрытия на медикаментах или питательных веществах в количестве, равном по крайней мере 0,5 вес, %.9. Состав по пп. 1 - 8, отличающийся тем,15 что содержит в покрытии один пластификатор,10, Состав по пп. 1 - 9, отличающийся тем,что указанный пластификатор содержится вколичестве до 5 вес.11, Состав п пп. 1 - 10, отличагощийсг тем,20 что он содержит антиокислитель в количестве,эффективном для предотвращения самопроизвольной деградации указанного по крайнеймере одного производного целлюлозы.12. Состав по пп. 1 - 11, отличающийся тем,25 что антиокислитель содержится в количестве0,05 - 5 вес. % в пересчете на вес указанногопо крайней мере одного производного целлюлозы,