3-фенил-1-2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил пропанона-1-гидрохлорид, обладающий коронарорасширяющим и спазмолитическим действием

соким коронарорасширяющим действиеми проявляющих меньшую токсичность придействии на живой организм,Укаэанная цель достигается новым5химическим соединением - 3"фенил- 1 112 - 2 -диэтиламиноэтокси"хлорфенил-пропанолагидрохлоридом вышеуказанной формулы (1), обладающимкоронарорасширяющим и спазмолитическим действием,. Описываемое соединение получаютггидрированием исходного 3-фенил2112 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил 1-пропен-она, взятого в свободномвиде или в виде гидрохлорида, в полярном органическом растворителе, такомкак низший алифатический спирт илиуказанная кислота, в присутствии катализаторов гидрирования при атмос-.ферном давлении и комнатной температуре. В качестве катализаторов гидрирования используются палладий, осажденный на карбонате кальция, угле,или сернокислом барие, или никель Ренея. Выход целевого продукта составляет 50-88%. Структура соединения доказана данными элементного анализа испектральных исследований. Для(-СНЗ, 6-Н; триплет).З-фенил,-2 в (2 -диэтиламиноэток 1 11си)-5 -хлорфенил-пропанонгидрохлорид представляет собой белый мелкокристаллический порошок с т.пл, 129,5-131 С, хорошо растворим в воде, низших спиртах, хлороформе. Нерастворимв ацетоне, эфире, этилацетате,П р и м е р ы 1-6. Растворяют7,9 г (О, 02 моль) 3-фенил- 2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил 1-пропен-онагидрохлорида кристаллогидрата (в случае гидрирования с никелем Ренея в реакции используют основание) в 70 мл растворителя и добавляют катализатор гидрирования,гидрируют до поглощения расчетногоколичества водорода ( 500 мл), отфильтровывают катализатор, упариваютрастворитель. К маслянистому остаткудобавляют 10 мл холодного этилацетата, при этом выпадает белый кристаллический осадок (в случае гидрирования с никелем Ренея, этилацетатныйраствор обрабатывают этиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом).Осадок отфильтровывают, промьвают нафильтре 5 мл этилацетата и перекристаллизовывают из смеси этиловогоспирта и этилацетата. Условия получения и выходы целевого продуктаприведены в табл. 1,Фармакологическое действие 3-фегЦ 1 нил-2 -(2-диэтиламиноэтокси)-5 - хлорфенил-пропанонагидрохлорида изучают следующим образом.В острых опытах на кошках изучают. влияние описываемого соединения (1) в сравнении с этафеноном на объемную скорость коронарного кровотока, час" тоту пульса, артериальное давление и вегетативно-сосудистые реакции, вызванные адреналином и норадреналином. В опытах дп чТто исследуют влияние препарата на сокращение изолированного отрезка подвздошной кишки морской свинки, которое вызывают хлористым барием, ацетилхолином и гистамином. Острую суточную токсичность (ЛД ) определяют на белых мьппах и крысах.Результаты опытов, представленные в табл. 2, показывают, что описываемое соединение (1) в дозе 1 мг/кг (внутривеннс обладает выраженным коронарорасширяющим действием. Так, через 2 мин после введения соединение (1) увеличивает объемную скорость коронарного кровотока на 124%. Коронарорасширяющий эффект препарата хотя и уменьшается со временем, но остается значимым в течение 1 ч, Коррнарорасширяющее действие этафенона значительно слабее: коронарный кровоток усиливается в течение 2 мин на 189%. Оба препарата в указанной дозе вызывают брадикардию.Соединение (1) и этафенон не оказывают существенного влияния на арте(1) на разных видах животных и приразличных путях введения менее токсично, чем этафенон (табл. 4). 5 10295 риальное давление и вегетативно"сосудистые реакции.В опытах Ы ч 1.гго быпо обнаружено, что соединение (1), также как и эта-., фенон, в концентрации 1 10 У умень 5 шает сокращение отрезка кишки, вызванное ацетилхолином, хлористым ба-рием и гистамином, Оба препарата по спазмолитическому действию превосхо О , дят папаверин (табл. 3).Определение острой суточной токсичности показывает, что соединение Таким образом, описываемый 3-феХ- ннил-2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-.5 -хлорфенил 1-пропанонагидрохлорид проявляет более высокий коронарорасширяющий эффект, чем используемый в медицинской практике этафенон, и обладает значительно меньшей токсич костью Таблица 1 приВремяреакции, ч Катализатор Растворитель Исходный прод ыход,е ф 3-Феннл-2 -я. спйрт нагидрохлодТо же 0,15 88 3,5 76 2 РЙСаСОэ5 Х Рй/ВаВО 103 Рй/С 5 3-1-12 иэтиламино и)-5 -хлор -пропенНикель Ренея Этиловыйспирт 1лияние описываемого соединения 1 и зтафенона на объемную скорость коронарного кровотока н частоту сердечных сокращенийТаблица 2Г елей кровообращения сердцапосле введения через: Изменения показа (в Х к исходному Показатели кровообращения сердца Препарат оличетво кивот 1 2 ных в 4-5 с 15-20 с 60 опыте-1,2+Э,Контроль КоронарныйкровотокЧастота сердечных сокращенийКоронарныйкровоток 0 0 4,2+24,Э +9 Э,2+1029572 Продолжение табл,2 Препарат КоличеИзменения показателей кровообращения сердцав Х к исходному) после введения через; Показателикровообращения сердца ство яивот 1 4-5 с 15-20 с 60 с ных в опыте-5,9+3,0 П р и м е ч а н и е: % - различие достоверно при Р/0,05 по отношенио к исходным величинам Таблица 3.Влияние описываемого соединения (1), этафенона и папаверинана сокращение подвздошной кишки морской свинки, вызванноеацетилхолином, хлористым барием и гистамином ичеИзменение сокращения отрезка кишки(в % к исходному) Концентрация епара во пыто аС 1Гистамин10 41 .4 10-8 9 Ь 6 мг/кг5 о Вид жи вотных уть ввеения пре Соединение (1) афено парат Внутрь 1200Внутри 50-2210) 172 (142-20(63,2-86,6) 23 (19,1-27,6) Гедактор Л, Письман Техред А.Кравчук Корректор Э.Лончаковае е аказ 67987 Тнр НИИПИ Государственного коми113035, Моск аж 352 Подписное ета по изобретениям и открытия а, Ж, Раушская наб., д. 4/5 при ГКНТ СССР роизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 1 Дозаумг/кг(внутривенно) Соединение 1ЭтафенонПапавери Частота сердечных сокращенийКоронарный кровотокЧастота сердечных сок- ращений Таблистрая суточная токсичность описываемогсоединения (1) и этафенона венноВнутрьВнутривенно