Способ получения гранулированного макросетчатого сополимера n-оксисукцинимида

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик м(22) Заявлено 03. 0281 (21) 3244391/23-05 (51 М. КЛ. С 08 Г 222/40С 08 Р 8/00 с присоединением заявки Мо(23) Приоритет Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий( 53) УДК б 78, 74 б .5-13(088,8) Опубликовано 230882, Бюллетень Мо 31 Дата опубликования описания 23.08.82(72) Авторы изобретения У.О.Калей, Д.Р.Зицане, П.В.Пасторс, Ю.Б.Слиеде и З,Ф,Тетере сФНаучно-производственное объединение "Биоийреактив",и Рижский ордена Трудового Красного Знамениполитехнический институт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГРАНУЛИРОВАННОГО МАКРОСЕТЧАТОГО СОПОЛИМЕРА И-ОКСИСУКЦИНИМИДА Изобретение относится к производству нерастворимых полимерных активаторов И-оксисукцинимидного типа, предназначенных для синтеза пептидов.Известен способ получения нерастворимого полимерного И-оксисукцинимида путем сополимеризации смеси стирола, малеинового ангидрида и дивинил бензола и обработки полученного сополимера хлоргидратом гидроксиламина 1). Известен также способ полученияполимерного нерастворимого И-оксисукцинимида путем блочной сополимеризации стирола и И-бензилоксималеимида или ацетоксималеимида с дивинилбензолом с последующей Обработкойизмельченного сополимера растворомНВг в ледяной уксусной кислоте илиб н,соляной кислотой в диоксане 23.Полимеры - активаторы, полученныепо названным способам, представляютсобой частицы нерегулярной Формыс малой механической прочностью, чтоухудшает их эксплуатационные свойства, и обладает малой проницаемостью для крупных органических молекул,что ограничивает их применение в пептидном синтезе,Наиболее близким к предлагаемомуявляется способ получения гранулированного макросетчатого сополимерай-оксисукцинимида, включающий смешение раствора сополимера стирола ималеинового ангидрида в диметилформамиде (ДМФ) и раствора сшивающегоагента (бензидин, 4,4 -диаминодиФе 1нилоксид и т.д,) в ДМФ, диспергирование смеси в полиорганосилоксановойжидкости и сшивание сополимера привзаимодействии его со сшивающимагентом с последующей обработкой полученного сшитого сополимера уксус ным ангидридом и хлоргидратом гидроксиламина 31.Недостатками известного способаявляются невозможность управления 2 О реакцией и ее контроль, так как аминогруппы сшивающего агента обладаютвысокой реакционной способностью поотношению к ангидридному карбонилумалеинового ангидрида линейного сополимера, что делает невозможным 25 Формование сФерических гранул однородного состава до поперечной сшивки, т,еуправление реакцией сшивания в контролируемых условиях,Кроме того, получение сополи-М-ок- ЗО сисукцинимида по известному способуосуществимо только с малыми количеСтвами исходного сополимера (примерно до 100 г сополимера). При прибавлении сшивающего агента к растворусополимера в диметилформамиде оченьбыстро происхбдит его сшивание, тем 5самым очень быстро растет вязкостьраствора, что сильно затрудняет егогранулирование. Если в малых количествах и в лабораторной посудесмешивание и прибавление можно ещепроделать за несколько минут, то вбольших объемах и на промысленныхустановках гель всегда образуетсяраньше, чем удается диспергироватьисходный сополимер и сшивающий агентв полиэтилсилоксановой жидкости,Таким образом, получить сферические гранулы поли-И-оксисукцинимидарегулярной формы в больших объемахна промылленных установках представляется невозможным. Кроме того, высокая токсичность диаминов неблагоприятно сказывается на условиях труда.Цель изобретения - создание управляемого процесса в контролируемых ус-ловиях и улучшение условий труда,Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получениягранулированного макросетчатого сополимера И-оксисукцинимида, включаю- ЗОщему смешение раствора сополимерастирола и малеинового ангидрида вдиметилформамиде и растворасшивающего агента, диспергирование смесив полиорганосилоксановой жидкости и 35сшивание сополимера при взаимодействии его со сшивающим элементом с последующей обработкой полученного сшитого сополимера уксусным ангидридоми хлоргидратом гидроксиламина,перед 4 О смешиванием раствор сополимера обрабатывают 2-4 н,соляной кислотой при весовом соотношении сополимера и соляной кислоты, равном 1:(0,05-0,08)и в качествераствора сшивающего 45 агента используют раствор уксусно- кислых солей алифатических и ароматических диаминов в уксусной кислоте.Реакционная способность ангидрид- ного карбонила к нуклеофильным реагентам, в данном случае к диамину,на несколько порядков выше реакционной способности карбоксильного карбонила, а скорость протекания реакции карбонильной группы с диамином пропорциональна произведению концент рации реагирующих веществ, При обработке исходного сополимера 2-4 н,соляной кислотой при весовых соотношениях сополимерсоляная кислота 1:(0,05-0,08) протекает гидролиз ан гидридного цикла до дикарбоновой кислоты, вследствие чего сильно понижается реакционная,способность исходного сополимера по отношению к диамину и уменьшается число карбонильных групп, способных вступить в реакциюсо сшивающим диамином, Понижение реакционной способности исходного сополимера и уменьшение числа реакционноспособных групп в нем позволяет снизитьскорость реакции сшивания и управлятьэтой реакцией в широких пределахвремени, в зависимости от степенираскрывания ангидридных циклов,Управляемость реакции в контролируемых условиях позволяет тщательноперемешивать раствор сополимера исшивающего агента и медленно прибавлять его к полиэтилсилоксановой жидкости, что, в свою очередь, обеспечивает получение гомогенной реакционной среды и формование сферическихгранул с последующим сшиванием исходного сополимера диамином. В результате этого получаются высококачественные гранулы, так как необходимая реакционная,среда, т.енеобходимаявязкость раствора диметилформамидполиэтилсилоксановая жидкость дляформования изотропных макросетчатыхгранул,.образуется лишь в реакторес полиэтилсилоксановой жидкостью,Кроме того, использование уксуснокислых солей алифатических илиароматических диаминов улучшаетусловия труда, поскольку соли диаминов из-за их большей стабильностименее токсичны, чем свободные основания.П р и м е р 1. Сшитый гранулированный макросетчатый сополимер малеинового ангидрида и стирола (1).К 2200 мл диметилформамида добавляют 2-4 н.соляную кислоту (33, 34,5и Зб мл соответственно для 2 н., 3 н.и 4 н. раствора), перемешивают идобавляют 600 г (2,95 М) сополимерамалеинового ангидрида и стирола.После 12-часового выдерживания раствора при комнатной температуре прибавляют 27,9 г (0,118 М) диацетатагексаметилендиамина в 200 мл уксусной кислоты, перемешивают и прибавляют полученный раствор (при включенной мешалке " 150 об/мин.) к 8 лполиметилсилоксановой жидкости (типаПМС), Нагревают 3 ч при 70-75 СПолученные гранулы отфильтровывают,промывают петролейным эфиром, диметилформамидом, ацетоном и диэтиловымэфиром,Отмытые гранулы загружают в реактор с раствором 2 л уксусного ангидрида в 4 л ацетона и перемешивают 4 ч при б 0 С. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают на фильтре ацетоном и диэтиловым эфиром. Сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают б 09 г светло-желтых сферических гранул диаметром 100-400 рНайдено,Ъ: М 0,48,Вычислено,%: М 0,54.952863 Составитель Г,РусскихТехред Ж.Кастелевич Корректор В.Бутяга Редактор Н,Егорова Заказ 6203/38 Тираж 514 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, .Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Аналогично получают гранулированные макросетчатые сополимеры малеиноВвого ангидрида и стирола, сшитые4 мол. 4,4" -диаминодифенилметана,4,4" -диаминодифенилового эфира и ихацетатов,П р и м е р 2. Гранулированныймакросетчатый поли-И-оксисукцинимид (11).600 г сополимера 1, 600 г хлоргидрата гидроксиламина, 1200 мл триэтиламина в 900 мл диметилформамида перемешивают 24 ч при комнатной температуре, Полимер отфильтровывают,промывают водой, 0,5 н.соляной кислотой, метанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром. Сушат в вакуум-сушильномшкафу. Получают 640 г (100) светложелтых гранул.Найдено,Ъ И 6,18.вычислено.%: М 6,34.Рассчитанное содержание Х-оксисукцинимидных групп в полимере4,17 ммол/г.ИК-спектр полимера (суспензия ввазелиновом масле) 1780, 1712,3200-3400 см ",Объемная набухаемость гранул вдиметилформамиде 10,0; в пиридине8,8; в метаноле 3,9; в хлороформе2,5, в метиленхлориде 2,6, в тетрагидрофуране 5,7,Таким образом, предлагаемый способ получения гранулированного макросетчатого поли-И-оксисукцинимида отличается простотой и технологичностью. С помощью него возможно получение поли-И-оксисукцинимида как в лабораторных условиях, так и на установках промйшленного типа. Формула изобретенияСпособ получения гранулированного.макросетчатого сополимера И-оксисукцинимида, включающий смешение раствора сополимера стирола и малеиново 5 го ангидрида в диметилформамиде ираствора сшивающего агента, дисперги"рование смеси в полиорганосилоксановой жидкости и сшивание сополимерапри взаимодействии его со сшивающимагентом с последующей обработкой полученного сшитого сополимера уксусным ангидридом и хлоргидратом гидроксиламина, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью создания управляю"щего процесса в контролируемых условиях и улучшения условий труда, перед смешением. раствор сополимера обрабатывают 2-4 н,соляной кислотойпри весовом соотношении сополимераи соляной кислоты, равном 1:(0,050,08), и в качестве раствора сшивающего агента используют раствор уксуснокислых солей алифатических иароматических диаминов в уксуснойкислоте.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельство СССР.9342865, кл. С 08 Р 222/06, 1970.2. Иаг 1 га М., Тегавого Т., 01 аЗО ыага М. ЯупгЬезез апд геасг.1 опз ог1 цпс 11 опа 1 ро 1 увегз. ЬХЧ 1, Ас 1 най 1- оп оЕ сагЬоху 11 с асМ Ьу ро 1 увегз,соп 1 а 1 п 1 щ Ьуйгохузцссдп 1 в 1 ое гезз 1- .Йце. - "Вц 11 сЬев, Кос дар.", 1972.35 45 (10), с. 3149-55.3. Рогожин С.В. и др, Полимерныймакросетчатый И-оксисукцинимид длясинтеза пептидов. - ДАН СССР, 1973,т. 211, 9 б, с. 1356-1358 (прототип).