Способ получения аминофениламидина или его соли

бнблиет-. .:. ф ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯХ ПАТЕНТУ 11) 469244 Союз Советских Социалистических Республик) Зависимый от патента 9.06,71 (21) 1668903/1791529/(22) Заявле 029298.2 32) Приоритет 13.06,70 (33) ФРГ осударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений о 30.04.75, Бюллетень16 кования описания 18.12.75 53) УДК 547.298.5(088.8) публиков отары Дата опубл(72) Авторы изобретени Иностранцы оллвебер и Винфри(ФРГ) ностранная фирма Байер АГ(71) Заявитель ЕНИЯ АМИНОФЕНИЛАМИ ЕГО СОЛИ) СПОСОБ ПОЛ А сится к области пол щих органических с способу получения его соли, который в фармацсвтическо учения оедине амио может Изобретение отноновых азотсодержаний, в частности кфениламидина илинайти применениемышленности,Известен способИми 1 ина обней фор и про - Я=1 - Х,111 де алкоксигрупп ии алкилалкил.тоит в оббромом.итературеысоко физаминофе К - низшК 1 И К 2Способ сосщего амидинаОднако в ло получении всоединения -формулы 11 ботке соответ ю уют сведения ски активного Па оощей отсутс ологич илам 29ЫЪ,получения галогенфенилмулы 1 где К означает неразвствленную или разветвленную алкильную или алкеппльную группу, неразвствлснную или разветвленнуо алкоксигруппу;5 К; - водород;К 2 - группа - СОК 6 или группа - 502 К где Кб - водород, прямая или разветвленная алкильпая, алкенильная, алкшьильная, алкплокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алко кспалкплокси- пли алкоксиалкильная группа,незамещепная или замещенная алкильной группой циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, циклоалкилалкильная, Оензоциклоал 1 илал кильная, тетрапдрофурильная, тетрагидрофурфурпльная илп тетрагидропиранилы 1 ая группа, которые могут быть замещены алкильными группами, трпфторметильная группа, алкильная группа, замещенная галоген-, циан-, 20 окси-, ацилокси-, алкоксп- или оксигруппой,карбалкоксиалкильная группа, циклоалкилалкоксигруппа, циклоалкокси-, тетрагпдрофурилалкОксигруппа, фенилалкОкси-, феноксиалкокси-, феноксп-, фенилалкильная, фенильная, 25 фенилалкенилъная или нафтильная группа,где ароматическое кольцо может быть замещено одним или несколькими алкил-, алкенил-, алкокси-, окси-, ацплокси-, нитро-, хлор-, бром-, фтор-, трифторметил-, циан-, карбэто кси-, алкилсульфонил-, ациламино- или алкил 46924411Кк 3сульфоппламинорадикалаыи, или гетероарозатческа 51 цикличессая система, которая може 1 быть замещена алкильной группой, или незамещенный илн замещенный одной пли пссколькими алкильными группами фурилдлкил, тиенилалкил, индолилалкил, фурилалкилоксиили тиенилалкокси-, фенилалкильная группа, алкильная часть которой замещена окси., ацилокси- или алкоксигруппой;К 7 - неразветвленная или разветвленная алкильная или алкенильная группа, аралкильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа;Кз, Кз, К 9 могут быть одинаковы или различны и означают водород, неразветвленную или разветвленную алкильную, алкснильную или алкоксигруппу, галоген, циан- или трифторметильную группу;К 4 - неразветвленная или разветвленная алкильная, алкенильпая, алкинильная или алкоксигруппа;Кз - неразветвленная или разветвленная алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная группа,или его соли.Способ получения соединения общей формулы 11 состоит в том, что аминофениламидин общей формулы 111 где К, Кз, К 4, Кз, Кз и К 9 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают ацилирующим или сульфонирующим агентом общей формулы 1 Ч где Х означает - СОК 6 нли - 802 К-группу, в которой К 6 и К, имеют вышеуказанные значения;- реакциошоспособная группа кислоты, например хлор, бром, с последуОщим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами.Процесс целесообразно проводить в присутствии кнслотосвязывающего агента в среде инертного органического растворителя, например бензола, метанола при 0 - 120 С,Введение в молекулу фениламидина ациламино- или сульфониламиногруппы позволяет получить новые фениламидины с повышенной физиологической активностью по сравнению с известными аналогичными. П р и м е р 1. 17,7 г Ы- (4-аминофенил) -Х,М- диметилацетамидина (т, пл, 92 - 93 С) растворяют в 200 мл тетрагидрофурана,:приливают 15,3 г этилового эфира пироугольной кислоты, Смесь нагревают в течение 1 час до 50 С и 5 11 5 2 о 25 зо 4 О 45 5 О 55 60 65 4упаривают в вакууме. Полученный таким образом М- (4-карбэтоксиаминофенил) -1 М,1 Ч-диметилацетамидин (из уксусного эфира) имеет т. пл. 130 - 131 С.Применяемый в качестве исходного вещества Х- (4-аминофенил) -Х,Х-диметилацетамидин получают путем каталитического гидрирования Х- (4-нитрофенил) - Х,Х - диметилацетамидина (т, пл, 94 - 95 С) или его гидрохлорида с никелем Ренея в качестве катализатора,П р и м ер 2. К 17,7 г 1 ч-(4-аминофенил)- Ы,Х-диметилацетамидина, растворенного в 150 мл этанола, при температуре 20 С приливают 13,7 г н-бутилового эфира хлормуравьиной кислоты, Смесь нагревают в течение 1 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. После повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 25,5 г чистого гидрохлорида Х-(4-карбобутоксиаминофенил) -И,М- диметилацетамидина с т. пл, 210 - 212 С.П р и м е р 3. В раствор 35,4 г М- (4-аминофенил) -М,И-диметилацетамидина в ЗОО мл, толуола приливают 18,5 г пропионилхлорида. Размешивают в течение 1 час и после упарнвания и повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 43,5 г гидрохлорида М-(4-пропиониламинофенил)-К,1. диметилацетамидина с т. пл. 257 в 2 С. Свободное основание получают путем добавления ХаОН,П р и м е р 4. В раствор 16,8 г Х- (4-аминофенил) -Х,Х-диметилацетамидина в 30 мл толуола приливают 10,7 г хлорида метансульфоновой кислоты, размешивают в течение 1 час отфильтровывают выпавший гидрохлорид и повторно растворяют его из этанола. Получают 15,8 г гидрохлорида Х-(4-метилсульфониламинофенил) - И,Х - диметилацетамидина с т. пл. 273 С.П р и м е р 5, В раствор 16,8 г М- (4-аминофенил) - Х - метил - Х - метоксиацетамидина в 200 мл этанола при температуре 20 С приливают 13,6 г этилового эфира хлорхуравьиной кислоты, нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме и после повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 22,1 г гидрохлорида К - (4 - кар бэтоксиаминофенил) -М-хетил-й-метоксиацетамидина.П р и м е р 6, К растворенным в 150 мл этанола, 17,7 г Х- (4-аминофенил) -М,М-диметилацетамидина при температуре 20 С вкапывают 14,05 г бензоилхлорида и нагревают в течсние 1 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выделившийся И- (4- бензоиламинофенил) - 1, - диметилацетамидингидрохлорид, который после повторного растворения из этанола имеет т. пл. 273 - 274 С; выход 24,4 г, Из маточного раствора получают еще 3,5 г.П р и м е р 7, Раствор 17,7 г Х-(4-аминофенил)-М,М-диметилацетамидина в 150 мл бензола нагревают с обратным холодильником в469244 алкилалкоксигруппу; циклоалкоксц-, тетрагидрофурЛалкоксцгруппу; фенцлалкокси-, феноксиалкоксп-, феноксц-, фенцлалкцл-, фенцл-, фенилалкенил- плц цафтцлгруппы, в ко торых ароматическое кольцо может быть замещено одним или несколькими алкил-, алкецил-, алкоксц-, оксц-, аццлоксц-, нцтро-, хлор-, бром-, фтор-, трифторметил-, циан-, карбэтокси-, алкЛсульфонл-, ациламцно- цлц алкцл О сульфониламинорадикалами; гетероароматцческую кольцевую систему, которая может быть замещена одной цлц несколькими алкильными гр ппамц цлц незамещенный, илц замещенный одной цлц несколькими алкиль ными группами фурцлалкцл, тиенцлалкцл, цндолцлалкцл, фурилалкцлоксц- цлц тценцлалкилоксигруппами, фецилалкильную группу, алкильная часть которой замещена окси-, ацилокси- или алкилоксигруппой;20 К 7 - прямая цли разветвленная алкцльцаяили алкенильная группа, аралкильная группа, циклоалкцл- цли циклоалкилалкцлгруппы;Кз, К 8, Кв могут быть одинаковыми или разли шымц и означают водород, прямую или раз ветвлешую алкцл-, алкеццл-, цли алкоксигруппу, галогец, циац- цлц трцфторметильцую группу;К 4 - прямая илц разветвленная алкил-, алкенил-, алкинил- илц алкоксцгруппы;30 К 5 - прямая или разветвленная алкил- цлцалкенцловая, цлц ццклоалкцльная группы, илц его соли, отличающийся тем, что аминофециламидин общей формулы Предмет изобретения КГ 1(1= 1. - ХК 5 где К означает прямую или разветвленную алкильную или алкецильную группу, или прямую или разветвленную алкоксигруппу;К - водород;К 2 - СОКв-группа, или - 502 К 7-группа; 40 где К 8 означает водород; прямую или разветвленную алкил-, алкенил-, алкинил-, алОлокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкокси-, алкилокси-, или алкоксиалкильную группу; незамещенную или замещецную одной цлц несколькими алкильными группами циклоалкильную группу, которая может иметь одну или две двойные связи; циклоалкилалкил-, бензоксициклоалкилалкил-, тетрапдрофурфурил-, тетрагидрофурил- или тетрагидропира цилгруппу, которые могут быть замещены алкильными группами; трифторметиловую группу; замещенную галогеном, цианокси-, ацилокси-, алкокси-,или о(сигрупцой алкильную группу; карбалкоксиалкильную группу; цикло 1,К,С - Х:,К.,К, имеют вышекагают взаимодействию ильфоИруОщцм агецгде К, КЗ, К 4, К 5, К 8 1 занцые значения, подвср с ацилирующцмц цли с том общей формулы гдеторойцця; рппаИсчоты ОШч выдеееревоТоч его в У - реакццоццоспосооцая гапример хлор, бром, с последцем целевого продукта илцсоль известными приемами. Составитель Т. Калининактор Л. Герасимова Текред Л. Казачкова Корректор И, Позняковска Подписиров СССР Тирана 529Совета Миш открытии аб и. 4/5 Заказ 2933(14ЦНИИПИ Го Изд. М 1410счдарственного комитета по делам изобретений н Москва, Ж, Раушская иография, ир. Сапунова течение 4 час с 50 мл этилового эфира муравьиной кислоты; упаривают и после вакуумной дистилляции получают 18,7 г К-(4-формиламицофсцил) - Х,Х- диметилацетамидина; т. кип, 185 - 188 С (0,1 мм рт, ст.); гидрохлорид с т. пл. 279 - 281 С.П р и м е р 8. 17,7 г Х-аминофенил) -М,М- диметилацетамидина в 100 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, упаривают, подщелачивают осадок АРАОН, поглощают органическую фазу в хлороформе - простом эфире и дистиллируют в вакууме. Получают 14,8 г М-ацетаминофенил) - И,К-дметилацетам- дина с т. пл. 132 - 134 С.П р и м е р 9. Согласно описанному в примере 6 методу из 17,7 г к 1-14-амИофенЛ)- Х,И-диметилацетамдиа и 15,7 г хлорцда 2-фуранкарбоцовой кислоты в этаноле получают 27,7 г М-(2-фурилкарбонил)-аминофе нил)-Х,Х-диметилацетамидингидрохлорда с т. пл. 270 в 2 С. Способ получения аминофециламцдина общей формулы- группа - СОК, цлц - 502 Кт, в ко и К 7 имеют вышеуказанные зцаче