Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей

О П И С А Н И Е (11) 416937ИЗОБРЕТЕНИЯ Союэ Советских Социалистических Республик(32) Приорит (ЗЗ) Швейцар 3,69 (31) 446569 Государстеенный комитет Совета Министров СССР ла делам изоаретений и открытийОпубликовано 25,02.74. Бюллетень7 Дата опубликования описания 26.08,74 53) УДК 54.821.2,0(088.8) 2) Автор изобрстени Иностранецней Франк Шэрен(Швейцария) ИФ,(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСИНА ЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Изобр ния пир пы Вб.Извес или его действи с соедин тецие относится к способам доксина - одного из витамин олуче- групен способ получения пирикислотно-аддитивных солейм 4-замещенных-алкоксиоениями общей формулы 1 оксина заимо- азолов лучен- наприГде К 1 и Ке прший алкил илипроходящийлевой продукбами. обои водород, низ 15 дставляютфенил,по схеме дивыделяют нового синтеза. Це известными спосо НеСООН де Ка -ород или карбоксильная груп С целью упрощения процесса, предлагаетсягв качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазоловиспользовать оксазолы общей формулы 2 К 4 - низшая алкильная группа,процесс вести в присутствии соединений общей формулы 3 А - СН=СН - Вгде А и В - электроноакцепторные группы, например СХ, СООК,имеющих траяс-конфигурацию, и по ный аддукт переводят в пиридоксин,мер, гидролизом.Использование вместо менее доступного 4- метил-алкоксиоксазола более доступных оксазолов, содержащих карбоксильные группы, позволяет упростить процесс, так как не требует нагревания в автоклаве и сокращает несколько время процесса, поскольку в присутствии соединений формулы 3 оксазолы, содержащие карбоксильные группы, постепенно декарбоксилируются и образующийся при этом 4-метил-алкоксиоксазол вступает в реакцию уже по известной схеме,1-1 еобходимые для этого соединения формулы 2 получают, например, из эфиров аспарагина его формилированием или оксалкилировацием с последующей циклизацией.В качестве соединений общей формулы 3 используют такие, в которых А и В - электроноакцепторные группы, например сложноэфирные группы СООК (К предпочтительно является радикалами от СНз до С 5 Н 11); нитрильные группы, ацильные и сульфонильные остатки,В качестве примеров таких соединений можно назвать дибутилфумарат, дибензилфумарат, транс-дибензилэтилен, транс-бепзальацетофеноп, транс,2-бис- (и-толилсульфонил) этилен, но особенно эффективны фумародинитрил и диметил- или диэтилфумараты,Характерно, что эти соединения, сами являющиеся диепофилами, в данном способе не вступают в реакцию с оксазолами и действуют лишь как декарбоксилирующие средства.В процессе нагревания реакционной смеси наблюдается выделение СО, что свидетельствует о протекании реакции декарбоксилирования,Наиболее оптимальными условиями проведения реакции является нагревание при 150 - 200 С, а в случае использования в качестве соединения формулы 1,2-изопропил,7-дигидро,3-диоксепина реакцию осуществляют просто при кипячении смеси (температура 190 С), обычно применяют 5 - 20-кратный избыток соединения формулы 1.Соединения формулы 3 берут обычно в каталитических количествах, однако для увеличения скорости их можно применять и в соотношении 0,1 - 0,5 моль па 1 моль оксазола. Соединенияи 2 предпочтительно использовать в соотношении 15: 1.Полученный в результате реакции аддукт имеет структуру Н СНГ 0 "1 СНг В СНьов Он превращается в пиридоксин известным способом, например, в результате гидролиза в слабокислой среде при возможно низкой (комнатной или ниже) температуре. Для создания слабокислой среды обычно добавляют 10%-ный раствор хлоргидрата пиридоксина,Пр имер 1. В круглодонной колбе емкостью в 500 мл, снабженной термометром, обратным холодильником и газоподводной трубкой, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона смесь 213,6 г 2-изопропил,7- дигидро,3-диоксепина (1,5 моль), 17,1 г 5- этокси-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) и 3,6 г диметилфурмата (0,025 моль) на масляной бане при 190 С в течение 3 час. Отгоняют непрореагировавшие исходные соединения. К остатку от перегонки (аддукту Дильса - Лльдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгоняют для удаления с азеотропом следов диметилфумарата.В четырехгорлую колбу емкостью 300 мл, снабженную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мг пиридоксин-гидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%ного этилового спирта и к полученному раствору прикапывают при 25=С (водяная баня)раствор указанного аддукта Дильса - Лльдера5 в 6 мл 94%-ного метилового спирта в течение 2 час, Массу перемешивают еще 15 часпри комнатной температуре, рН полученнойсмеси доводят до 3, дооавляя 3 и. солянуюкислоту, и спирт отгоняют в вакууме водо 10 струнного насоса.К полученному таким образом раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 н. соляной кислоты,отгоняют в вакууме изомасляный альдегид,15 после чего упаривают смесь в вакууме досуха(водяная баня 70 С). Кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу при80"С в течение ночи. На следующее утро суспендируют сухой продукт в 20 мл абсолютного20 этилового спирта и оставляют стоять в течение 10 час при - 20 С. После этого отсасывают продукт на путче и сушат до постоянного веса. Получают 14,7 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 204 - 206 С, Выход 14,7 - 0,50=25 =14,2 г (71,5%).П р и м е р 2, Лналогично проводят реакцию213,6 г 2-изопропил,7-дигидро,3-диоксепина(0,025 моль) кипятят на масляной бане при190 С в течение 4 час, отгоняют непрореагировавшие исходные вещества с обратным холодильником, к остатку (аддукту Дильса -55 Лльдера) прибавляют 200 мл воды и водуопять отгонят для удаления следов диметилфурмарата. Остаток сушат в течение ночив вакуумном сушильном шкафу при 40 С. Вчетырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снаб 60 женную смесителем, термометром, капельнойворонкой и газоподводной трубкой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мл пиридоксингидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%-ногоспирта, К полученному таким образом раство 65 ру прпкапывают в течение 2 час раствор поРедактор О. Кузнецова Корректор Т. Хворова Заказ 2474/3 Изд, М 568 Тираж 511 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 лученного аддукта Дильса - Альдера в 30 мл 94 % -ного спирта. Во время прибавления поддерживают температуру реакционной смеси 20 - 25 С, перемешивают ее еще в течение 3 час при комнатной температуре. рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 3 н. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме.К полученному раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 и. соляной кислоты, упаривают его досуха в вакууме (водяная баня, б 0 С), кристаллический остаток сушат при 40 С в вакуумном сушильном шкафу, сухой продукт (20 С) суспендируют в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставляют стоять в течение 5 час при - 20 С. После этого отсасывают продукт на нутче и сушат до постоянного веса, Получают 14,5 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл, 205 - 208 С, выход 14,5 - 0,5=14,0 г(68%).Аналогично вместо 2-изопропил,7-дигидро,3-диоксепина может быть использован другой 4,7-дигидро,3-диоксепин, например сам 4,7-диги.ро,3-диоксепин, 2,2-диметил,7-дигидро,3-диоксепин или 2-фенил,7-дигидро,3-диоксепин.Конечный продукт получают также аналогичным способом, если вместо указанных в примерах 1 - 5 соединений (диметилфумарат, диэтилфумарат, ди-н-бутилфумарат, фумардинитрил) применяют другие соответствующие формулы 3 соединения, например дибензилфумарат, транс-дибензоилэтилен, транс-бензальацетофенон или транс,2-бис-(п-толилсульфонил)-этилен. Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей нагреванием 4-заме щенных 5-алкоксиоксазолов с соединениямиобщей формулы где К, и К, представляют водород, низший алкил или фенил,с последующим выделением целевого продукта известными способами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов используют оксазолы общей фор- мулы где Кз - водород илп карбоксильпая группа;К, - низшая алкильная группа,и процесс ведут в присутствии соединений обзощей формулыА - СН =- СН - Вгде А и В - электропоакцепторные группы,например С, СООК,имеющих транс-конфигурацию, и полученный35 аддукт переводят в пиридоксин, например,гидролизом.