Способ получения таблеток

ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИЕСПУБЛИК 2 19). (11) ИЕ ИЗО ИСА ЕТЕНИ К ПАТЕ Н тк е цевт полу оза 250 25 25 13ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(72) Карл-Эрик Леннарт Фалк,Свен Морган Хугоссон, Адам Росинскии Джон Альберт Съерген (ЯЕ)(56) Заявка М 60- 274785, кл, А 61 К 31/195,опублик. 18,06,87. Изобретение относится к химикофармаической промышленности и касается чения таблеток.Целью изобретения является повышебиоусвояемости действующего вещестП р и м е р 1. Состав содержФелодипинСложный эфир жирныхкислот гидрированногокасторового масла с оксиэтилированным глицерином(Сгегпорйог ВН)Фосфат кальцияГидроксипропилметил цел юлКсантановая смолаГуаровая смолаСтеарилфумарат натрия(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель - повышение биоусвояемости действующего вещества. Способ получения таблеток заключается в том, что замещенные дигидропиридины фелодипин или нифедипин растворяют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе, представляющем собой сложные эфиры сложных кислот, гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином и сложные эфиры полиэтоксилированных жирных кислот в определенном соотношении, смесь гранулируют с гидрофильным гелем гидроксипропилметилцеллюлозой и таблетируют, 1 табл. Состав формуют в табле и с гидрофильной матрицей, содержащи 10 мг фелодипина на 1 таблетку.Таблетки получают следующим образом.Фелодипин растворяют в Сгегпорпог й Ни получен н ый раствор тщател ь но смешивают с носителем, гидроксипропилметилцеллюлозой, ксантановой смолой, гуаровой смолой и фосфатом кальция. Смесь гранулируют с этанолом и сушат. В качестве любриканта прибавляют стеарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине,П р и м е р 2. Состав содержит: Фелодипин 10 Сгепчорйог ВН90 Силикат алюминия 100Парафин 80 Гидроксипропил целлюлоза 7,4 Стеарилфумарат натрия 5,0 Состав по примеру 2 формуют в таблетки с контролируемым выходом типа инертной пористой матрицы, содержащие 10 мг фелодипина на таблетку.Таблетки получают следующим образом.Фелодипин растворяют в Сгеаорпог КН 60 и полученный раствор тщательно смешивают с носителями, силикатом алюминия и парафином. Смесь гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы в этаноле и сушат; В качестве любриканта прибавляют стеарилфумарат натрия и получают таблетки прессованием в таблетирующей машине. По данным испытанийи чсго достигается контролируемое выделение фелодипина, а именно 50 Д выделяется через 2 ч и 1007 о - через 6 ч.П р и м е р 3. Состав содержит;Фелодипин 20 Сгеаорйог ВН 40 100 Поливинилпирролидон 66,5 Микрокристаллическаяцеллюлоза 62 Маисовый крахмал 29,5 Лактоза 157 Этилцеллюлоза 36 Гидроксипропилцеллюлоза 12 Желатиновые капсулыСостав по примеру 3 формуют в капсулы с контролируемым выделением, содержащие 20 мг фелодипина на 1 капсулу.Капсулы получают следующим образом.Фелодипин растворяют в Сгеворйог и полученный раствор тщательно смешивают с носителем, поливинилпирролидоном, целлюлозой, маисовым крахмалом и лактозой. Смесь смачивают водой и сферонизуют. Полученные гранулы сушат и просеивают, используя фракции 0,71 - 1,12 мм. Гранулы покрывают этилцеллюлозой, растворенной в смеси метиленхлорида и этанола. Покрытые гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы.П р и м е р 4. Состав содержит: Фелодипин 20 Мг 51 120 Гидроксипропилметилцеллюлоза 200Микрокристаллическаяцеллюлоза 20 Лактоза 167 Стеарилфумарат натрия 10,5 Состав по примеру 4 формуют в таблетки контролируемого выделения, содержащие 20 мг фелодипина на 1 таблетку. Таблетки получают аналогично примеру 1. П р и м е р 5. Состав содержит;Нифедипин 20 Сгеаорпог ВН 40 50 Гидроксипропилметилцеллюлоза 70 5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910,6 Сп 160 Микрокристаллическая целлюлоза 6 Лактоза 56 Силикат алюминия 94 10 Стеарилфумарат натрия 10Состав по примеру 5 формуют в таблетки с гидрофильной матрицей, содержащие 20 мг нифедипина на 1 таблетку, Таблетки получают аналогично примеру 1.15 П р и м е р 6 (сравнительный). Следующие пример иллюстрирует сравнительные таблетки, используемые в испытаниях п чсго.Состав содержит:20 Фелодипин 25Лактоза 250 Метилцеллюлоза 0,5 Поливинилпирролидон 1,5 Стеарат магния 3 25 Состав по примеру 6 формуют ы быстрорастворимые обычные таблетки, содержащие 25 мг фелодипина на 1 таблетку.Таблетки получают следующим образом.30 Фелодипин измельчают до микронныхразмеров частиц и смешивают лактозой и метилцеллюлозой. Смесь гранулируют с водой и сушат. Прибавляют поливинилпирролидон и стеарат магния и массу прессуют в 35 таблетки.П р и м е р 7. Состав содержит:Этилцеллюлоза М 10 34 Полиэтиленгликоль 6000 41,8 Состав по примеру 7 формуют в капсулы 40 контролируемого выделения, содержащие10 мг фелодипина на 1 капсулу.Капсулы получают следующим образом.Фелодипин измельчают до микронныхразмеров частиц и тщательно смешивают с 45 носителем, маннитом, метилцеллюлозой,поливинилпирролидоном и целлюлозой.Смесь увлажняют водой и сферонизуют.Полученные гранулы сушат и просеивают, отбирая фракцию 0,71 - 1,12 мм. Гранулы по крывают этилцеллюлозой и полиэтиленгликолем, растворенными в смеси метиленхлорйда и изопропилового спирта.Покрытые гранулы вводят в твердые желатиновые капсулы.55 Биофармацевтические испытания.Шести здоровым мужчинам вводят единичную дозу, равную 20 мг фелодипина, в виде рецептуры пролонгированного действия по изобретению. Концентрацию фелодипина в плазме сравнивают с1743332 30 Составитель А.МодльТехред М.Моргентал Редактор Н.Гунько Корректор Н,Ревская Заказ 2296 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 концентрациями в плазме после введения единичной дозы в виде быстрорастворимой таблетки, содержащей 25 мг фелодипина. Рецептуры по изобретению дают более низкий пик концентрации в плазме, чем быстро растворимая таблетка, дающая нежелательный высокий пик.Значения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АИС) для времени от 0 до бесконечности даны в таблице.Как видно из таблицы, биоусваиваемость фелодипина не снижается при использования составов с контролируемым выделением.Описанные примеры иллюстрируют преимущества предлагаемых составов по сравнению с известными, где все составы содержат одинаковый активный агент, При соблюдении активного соединения, имеющего очень низкую растворимость, можно получать таблетки, имеющие более постоянный профиль концентрации в плазме без нежелательных высоких пиков. Кроме того, эффект наблюдается в течение более длительного времени. При введении в составы лекарств с очень низкой растворимостью часто наблюдается снижение биоусваиваемости. В изобретении предлагается способполучения рецептур с контролируемым выделением лекарств очень низкой раствори 5 мости, обладающих указанными вышепреимуществами без какого-либо существенного уменьшения степени биоусваиваемости,Формула изобретения10 Способ получения таблеток путем смешения замещенного дигидропиридина совспомогательными веществами и таблетирования, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью повышения биоусвояемости действу 15 ющего вещества, замещенный дигидропиридин, нифедипин или фелодипинрастворяют или диспергируют в полутвердом или жидком неионном солюбилизаторе,представляющем собой сложные эфиры20 сложных кислот, гидрированного касторового масла с оксиэтилированным глицерином и сложные эфирыполиэтоксилированных жирных кислот в количестве 1;2,5 до 1:9 относительно активно 25 го вещества и смесь гранулируют сгидрофильным гелем - гидроксипропилметилцелл юлазой.