Способ получения алкалоидов

)9) (П) 3(51) А 61 К 35 78 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ НИЯ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Чимкентский химико-фармацевтический завод им. Ф.Э.Дзержинского (53) 615.45:615.7(088.8) (56) 1, Захаров В.П., Либизов Н.И., Асланов Х.А. Лекарственные вещества и способы их производства. Изд-во ФАН, Ташкент, 1980, с,12.2. Авторское свидетельство СССР Р 565503, кл. А 61 К 35/78, 1977.(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВпутем экстракции растительногосырья жидким аммиаком, отгонкиэкстрагента, экстракции алкалоидовиз полученного кубового остаткаорганическим растворителем и отгонки последнего, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышениявыхода целевого продукта, полученный остаток обрабатывают воднымраствором серной кислоты при рН 12 и при температуре кипения. в течение 5 - 10 мин,Изобретение относится к медицине, а именно к способам получениябиологически активных соединений израстительного сырья.Известен способ получения алкалоидов, включающий экстракцию алкалоидов из растительного сырья органическим растворителем и концентрирование полученных экстрагентов.Последнее достигается использованиемтаких технологических приемов, какжидкость - жидкостная экстракция,адсорбция - десорбция и упариваниерастворовЭти приемы являются далеко не равноценными как в выполнении, так и в аппаратурном оформлении 1 Д,Недостатком известного способаявляется относительно низкая эффективность экстракции алкалоидов.Наиболее близким к предлагаемомупо технической суцности являетсяспособ получения алкалоидов путемэкстракции растительного сырья жидким .аммиаком, отгонки аммиака,экстракции алкалоидов из кубовогоостатка органическим растворителеми отгонки последнего. Сущность способа заключается в том, что измельченные коробочки мака заливают жид-,ким аммиаком. Экстракты сливают,отгоняют аммиак и полученный концентрат обрабатывают смесью хлороформа со спиртом. Из вновь поЛученных экстрактов алкалоиды извлекают10-ным раствором серной кислоты,из которого морфин осаждают аммиаком (2 Д. К недостаткам данного способаотносится низкий выход целевогопродукта при получении этим способом других алкалоидов, таких какэфедрин, анабазин, цитизин, лупинин,При этом основные потери алкалоидовприходятся на стадию обработки концентрата после удаления аммиака,Указанный способ недостаточноэффективен в связи с тем, что сопутствующие вещества из надземнойчасти лекарственного сырья качественно отличаются, так как если морфинизвлекают из созревших коробочекмака, то другие алкалоиды извлекаютиз сырья, заготовленного в периодвегетации,Цель изобретения - увеличениевыхода целевого продукта.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу полученияалкалоидов путем экстракции растительного сырья жидким аммиаком, отгонки экстрагента, экстракции алкалоидов из кубового остатка органическим растворителем и отгонки последнего, полученный остаток обрабатывают водным раствором серной кисФ У510 15 20 25 кого аммиака и настаивают 1,5 ч.Раствор сливают и экстракцию повторяют еще три раза, настаивая по 1 ч.После экстракции получают 3,5-4 л раствора, из которого после испаре- ния аммиака остается около 90 г густого смолистого остатка. Последний растворяют в 80 мл воды и к раство ру прибавляют 10 - 16 мл концентрированной серной кислоты до получения рН 1, нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре 5 мин.Раствор фильтруют, осадок промывают водой, фильтраты объединяют, под щелачивают до рН 9,3 - 9, и алкалои 45 50 55 60 65 оты при рН 1 - 2 и при температуре кипения в течение 5 - 10 мин.Сущность способа заключается в том, что для увеличения выхода алкалоидов в способе, основанном на экстракции растительного сырья жидким аммиаком, испарении аммиака, остаток обрабатывают водой в присут-. ствии минеральной кислоты при нагревании. Алкалоиды при этом растворяются, а нерастворимые при рН 1 - 2 раствора частицы отделяют и из очищенного раствора после подщелачива. ния извлекают алкалоиды хлороформомили другим подходящим экстрагентом,Удаляя растворитель под вакуумом,получают сумму алкалоидов, которуюразделяют известными методами. Использование серной кислоты прирН 1 - 2 обусловлено тем, что прирН ) 2 нерастворимые частицы плохо,диспергируктся,а при рН ( 1 идет разрушение алкалоидов.П р и м е р 1. 0,4 кг измельченных семян термопсиса ланцетовидного с содержанием цитизина 2,20 загружают в колбу, приливают 1,2 кг жидды извлекант хлороформом. Экстракциф повторяют пять раз, приливая по 50 мл экстрагента. Экстракты очищают углем и упаривают на водяной бане под вакуумом. Получают около 10 г суммы алкалоидов в виде масла, кристаллизуюцегося при стоянии.Основания растворяют в 3-кратном объеме -пропанола или этанола и прибавляют.55-ную азотную кислоту до рН 4 - 4,5. Смесь оставляют на 1,5 - 2 ч при 10 - 15 С, после чего осадок отделяют, промывают 10 мл спирта и сушат на воздухе. Получают около 10 г нитрата цитизина с содержанием основания бб в . 69.Выход цитизина от сырья до нитрата 70 - 83, Дальнейшее выделение цитизина и его очистка проводится известными методами.Выход фармакопейного цитизина 63 - 65 от содержания в серье про тив 36 - 38 по известному методу,П р и м е р 2. 0,4 кг измельченг(ой травы термопсйс очередно1060188 Составитель С.Каспаров Техред О,Неце Корректор А. Ильин Редактор Т.Веселова Тираж 713 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 9900/4 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 цветковый с содержанием цитизина0,60 загружают в колбу, приливают1,5 кг жидкого аммиака и настаивают1,5 ч, Раствор сливают и повторяютэкстракцию еще три раза, настаиваяпо 1 ч, Экстракты объединяют, аммиак испаряют в вытяжном шкафу и получают около 140 г смолистого осадка. Последний растворяют в 100 млводы, прибавляют серную кислоту дорН 1,5, смесь кипятят 10 мин и фильтруют. Осадок промывают дважды 30 млводы и фильтраты объединяют, Раствор дважды экстрагируют 80 мл хлороформа, подщелачивают до рН 9,3-9,5,и алкалоиды извлекают хлороформом 15или дихлорметаном, Экстракты очищают углем, окисью алюминия и упаривают на водяной бане под вакуумом.Получают около 5 г суммы алкалоидовв виде густого масла. Осаждение нитрата,цитизина и получение формакопейного продукта проводится, какописаны выше, Общий выход целевогопродукта 58 - 60 от содержания всырье против 42 по известному способу,П р и м е р 3. 0,4 кг измельченной травы эфедры с содержанием алкалоидов 1,83 загружают в термостойкую колбу и экстрагируют жидким аммиаком как описано в примере 2.Полученные экстракты упаривают иполучают 130 г смолистого остатка,.который растворяют в 60 мл 7 Н Опри рН 2 и кипятят 8 мин. Нерастворившиеся частицы отделяют, промывают водой, Кислые водные вытяжкиподщелачивают до рН 9,5 и извлекают алкалоиды хлористым метиленом5 раз по. 75 мл. Экстракты промывают водой и упаривают под вакуумом 40"досуха". Получают 7,8 г суммыалкалоидов, из которой известнымиметодами получают 6,1 г суммы хлоргидратов эфедрина и псевдоэфедрина,что составляет 68,5 от содержания 45алкалоидов в сырье.Аммиак, используемый для экстракции после его испарения, может бытьснова сконденсирован с помоцьюкомпрессора или холодильных установок. П р и м.е р 4, 0,4 кг измельченной травы анабазиса с содержанием анабазина 0,67 загружают в колбу, приливают 1,2 кг жидкого аммиака и настаивают 1,5 ч, Раствор сливают и экстракцию повторяют еще трираза; настаивая по 1 ч,После экстракции получают 3,54 л раствора, из которого после испарения аммиака остается около 90100 г густого остатка. Последнийрастворяют в 90 мл воды и к раствору прибавляют 16 - 18 мл концентрированйой серной кислоты до получения рН 1 и кипятят в течение 10 мин.Твердые частицы отделяют, доводят рН раствора до 5,5 - 6,0 иэкстрагируют слабые основания хлороформом в соотношении 1 : 2, Очищенный раствор подщелачивают дорН 9,0 - 9,5 и экстрагируют алкалоиды хлороформом 4 - 5 раз до отрицательной реакции с кремневольфрамовой кислотой. Хлороформные растворы упаривают на водяной бне иполучают 5,2 г кубового остатка,Последний перегоняют под вакуумоми отбирают фракцию, кипящую в пределах 115 - 145 С при Р =8 мм рт.стВыход фракции 2,6 - 2,8 г с содержанием анабазина 75 - 77 и 1820 лупинина.Выход анабазина от содержания всырье 76, лупинина 20 - 25 по отношению к анабазину.Разделение алкалоидов из полученной фракции проводят известными методами,Таким образом, предлагаемый способ позволяет, увеличить выход алкалоидов на 15 - 30 по сравнениюс известными, что имеет первостепенное значение особенно для алкалоидов, выделяемых их дикорастуцихрастений, запасы и область произрастания которых ограничены. Помимоэтого значительно сокращаются расходы растворителей, объемы промежуточных продуктов и сточных вод.Растительный остаток сырье послеэкстракции) получается сухим, чтооткрывает возможность для его рационального использования.