Способ получения коллоидного раствора порфирина

(71) Научно-исследовательский инсти тут по биологическим испытаниям химических соединений(54)(57) 1. СПОСОБ ПОХЗУЧЕНИЯ КОЛЛОИДНОГО РАСТВОРА ПОРфИРИНА путем растворения порфирина в органическом растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, о т л и.ЯО 1022711 А ч.а а щ и й с я,тем,. что, с целью, повьмаения устойчивости целевого продукта, растворяют порфирин в органи-ческом растворителе в кислой среде, причем кислоты берут в 2-5-.кратном избытке ло отношению к порфирину, добавларт полиэтиленгликоль при 40- 80 Св":течение 10-20 мин, затем орга" нический,.растворитель отгоняют в ва-.кууме .при .температуре 25-40 С и обрабатывают:водой или водной средой.2, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я .тем, что в качестве водной среды используют растворы солей,новокаина, изотонический, буферные раст воры.Изобретение относится к коллоиднойхимии, биохимии и Фармакологии и может быть использовано для созданияразнообразных лекарственных форм пор 5фиринов: внутримышечных, подкожныхи внутривенных инъекций, микстурлосьонов, мазей, пилюль и суппозитори.ев, а также для проведения различныхисследований в области биологии, фармакологии, медицины, в исследованиях,связанных с разработкой кровезаменителей, фотоактивных элементов, дляосуществления каталитических процессов в химической технологии.Известен способ получения коллоидного раствора порфирина путем растворения порфирина в органическомрастворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора 11.Однако концентрация целевого продукта является очень низкой для проведения биологических испытаний, коллоидные растворы термодинамическинеустойчивы и не могут храниться втечение длительного времени.Цель изобретения - повышение устойчивости целевого продукта,Цель достигается тем, что согласно способу полуцения коллоидногораствора порфирина путем растворенияпорфирина в органическом растворите, ле с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, растворяют порфирин в органическом растворителе вкислойсреде, причем кислоты берут 35в 2-5-кратном избытке по отношениюк порфирину, добавляют полиэтиленгликоль 1 ри ЙОС в течение 1 Об20 мин, затем органический растворитель отгоняют в вакууме при 25- 4010 С и обрабатывают водой или водной средой,При этом в качестве водной средыиспользуют растворы солей, новока"ина, изотонический, буферные раство ры.Способ осуществляют следующим образом.Растворение порфирина в органическом растворителе осуществляют 50в присутствии 2-5-кратного избыткакислоты с последующим добавлениемполиэтиленгликоля и неионогенныхэмульгаторов, а полученную смесьразводят водой или водной средой пе - 55ред употреблением.В качестве неионогенных эмульгаторов используют твины,смеситвинов со спанами, оксиэтилированные жирные спирты и кислоты, жиросахара в количестве 20-400 по отношениюк порфирину,В качестве органических растворителей используют спирты - этиловыйизопропиловый, трет-бутиловый, ацетон и другие смешивающиеся с водойрастворители.В качестве органическик растворителейиспользуют этилацетат, хлороФорм, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, бензол, толуол, гексан и другие легкокипящие смешивающиеся с полиэтиленгликолем растворители с последующей отгонкой в вакуумепосле смешения с полиэтиленгликолеми эмульгаторами.В качестве водной среды используютрас.воры солей, новокаина растворыизотоницеские, буферные и специальные - в зависимости от цели назначения.Без воды форма подфирина можетсохраняться не менее годаВ момент .разбавления водой происходит образование коллоидного раствора. Предельная концентрация порфирина 0,5-1 взависимости от его структуры, что более чем в 300 раз превосходит кон-.центрацию порфирина в известном способе, Максимальное отношение ПАВ ( порфирин равно ч:1, что в 250-500 разменьше, чем в известном. Устойчивость водного раствора порфирина зависит от соотношения полиэтиленгликольПЗГ)/ вода, структуры лорфирина, состава и количества эмульгатора, Увеличение количества ПЭГ повышает устойчивость золя. Поэтому,изменяя соотношение системы ПЭГ - водаэмульгатор,можно получать коллоидныесистемы с различным временем жизниот часа до нескольких су ок, недель, месяцев, лет,П р и м е р 1. Растворяют 50 мгдиметилового эфира (ДЙЭгематопорфирина 1 Х в 0,5 мл спирта с 0,07 мл203-ного раствора НС 1, добавляют 3 млПЭГ МОО и нагревают при 50-60 дополного растворения, добавляют 10 мгспана 80 и 50 мг твина 80, охлаждаютдобавляют раствор йаОН в спирте донейтральной реакции, перед применением разбавляют водной средой физи-,ологический раствор хлоргидрата новокаина, цитратный буфер и др. (иливодой до 10 мл, получают 0,5/-ныйзоль порфирина). Соотношение ПАВ/порфирин 6:5 ( при разбавлении воднойз 1022средой кислого состава получают0,5 Ф-ный воль хлоргидрата порфирина.П р и м е р 2. Растворяют 30 мгДИЭ дефтеропорфирина 1 Х в смеси 1 млхлористого метилена с 0,2 мл спирта и 50,07 мл 304-ного раствора Н 25, добавляют 4 г ПЭГ 2000 и сплавляютпри 60, добавляют 45 мг ПЭГ 600 юлауюрата и 10 мг ПЭГ 400-дистеарата,растворители отгоняют в вакууме, пе- Оред применением добавляют 0,06 мл,304-ного раствора ЙаОН, и разводятводной средой до 10 мл, получают034-ный золь порфирина. СоотношениеПАВ/порфирии 2:1.15П р и м е р 3. Навеску 40 мгэтиопорфирина 1 растворяют прикипячении в 5 мл хлороформа с 0,5 млспирта и 0,06 мл 303-ного раствораНС 1, добавляют 4,5 г ПЭГ 20000,сплавляют., добавляют 10 мг спана 60и 70 мг твина 60, растворителиудаляют в вакууме, перед применениемдобавляют 0,05 мп 30-ного раствораМаОН и разводят водной средой до10 мл, получают 0,253-ный золь порФирина, Соотношение ПАВ/порфирина 2:1,П р и м е р 4. Навеску 30 мг ДИЭпротопорфирина 1 Х растворяют в 0,5 мл ЗОизопропилового спирта с добавлением0,02 мл 30-ного раствора НС 1, добавляют 4 г ПЗГ 200, 40 мг твина 80,перемешивают, добавляют 0,02 мл 30 ного раствора йаОН, перед применениемЗ 5 711 4разводят водной средой до 10 мл, получают 0,33-ный золь порфирина, Соот-.ношение ПАВ/порфирии 4:3.П р и м е р 5; Навеску 100 мгДИЭ 2 еэтилю 3 юкарбоэтоксидейтеропорфирина Й растворяют при кипячении в4 мл этилацетата с 0,2 мл спирта и100 ю 150 мг лимонной кислоты, добавляют 5 г ПЗГ 15000, сплавляют,добавляют 80 ю 100 мг лаурата сахарозы и 30 мг таина 20, растворите"ли отгоняют в вакууме, перед применением разбавляют водной средой до10 мл, получают 13-ный золь порфи"рина. Соотношение ПАВ/порфирин 1 3:1Биологические .испытания на животе.ных показывают, что коллоидные растворы порфиринов, приготовленные предложенным способом, при введениивнутрибрюшинно полностью усваиваютсяЗто позволяет определить токсичностьнекоторых порфирияов и более полнооценить их биологический эффект.Способ позволяет резко повыситьконцентрацию порфирина в растворе( более чем в 300 раз) значительнопонизить содержание эмульгаторовв растворев 250-500 раз) и полу"цать устойчивые Формы порфиринов,пригодные для дительного хранения,а также проводить биологическиеи Фармакологические исследованияв условиях и ч 1 чо и 1 п ч 1 йго свысоко чувствительными биологическими объектами, Составитель С.Иалютина Редактор Г.Гербер Техред И.Тепер Корректор Ю.Иакаренкоиве ию еие тететиве ееитююттеее еете ие итти виЗаказ 4098/3 Тираж 713 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж, Раушская наб д. 4/5 юиетвттттте ютеетииеютюееееввеетеиеее е вивеюФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4