Способ получения -3-4-фторбензоилпропил-4-2 оксобензимидазолинил-1-1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина

(45) Дата опубликования описания 20.03,76.(511 м. клФ С 07 Д 401/04 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий(71) Заявитель Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН 11 Я М-) 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ -ПРОПИЛ 1- -4-(2-ОКСОБЕНЗИМИДАЗОЛИНИЛ)- 1,2,5,6- -ТЕТРАГИДРОП 11 РИ ДИНА Кроме того, сама реакция взаимодей с гвця амина с 3-(4-Фторбензоил)-пропцлхлорцдом сопровождается происходяшцми в значите;тьной степени пооочными процессами, загрязняюшими целевой продукт. Что касается второго способа, то он обладает 25 еше таким недостатком, как необходимость Изобретение относится к новому способу получения Я - 3-(4-фторбензоил)- -пропил)-4-(2-оксобензимидазолцнил)- -1,2,5,6-тетрагидропиридцна, известного под названием "дроперидолф и применяемого в фармацевтической промышленности.Известен способ получения указанного соединения, заключающийся в том, что 4-(2-оксобензцмцдазолинцл )-1,2,5,6- -тетрагидропцридцн обрабатывают 3-(4- -фторбензоцл)-пропилхлорцдом.Кроме того, известен способ получения дроперцдола, заключаюшцйся в том, что 4-(2-оксобензцмцдазолцнцл)-1,2, 5,6-тетрагцдропцридцн обраоатывают хлор- ангидридом 2-(4-фторбензоцл)-пропцоновой кислоты, а полученный амид вссстанавлцвают алюмогцдридом лития с последуюшей обработкой полученного спирта окислителя,Известные способы обладают рядом недостатков. Применяемый в качестве исходного продукта 4-(2-оксобензцмцдазолинил)-1,2,5,6-тетрагцдропцридцн получается мцогостадийным трудоемким синтезом, включающим применение натрия 2или его гидрцда и каталитическое гидрирование с большим расходом катализатора. Выходы 4-(2-оксобензцмидазолинцл- -1 )-1,2,5,6-тетоагидропиридцна при де- бензцлированци Ь 1 -оензцльного производного низки и продукт загрязняется побочным продуктом гидрцрованця двойной связи тетрагцдропцридпна. Возможность селектцвного К-дабензцлцроеанпя соединения 10 с гидрцруюшейся двойной связью до сцхпор не опцсана ц нет сомнения, что такоегидрцрованце имеет место при получении 4-(2-он с об енз цмцдаз опц нцл)-1, 2, 5, 6-т етрагцдропцрцда, Таким образом, трудоемц кий способ получения промежуточного соединения снижает ценчость всего метода получения конечного продукта-дроперцдола.503876 Составитель И. БочароваРедактор Н. Джарагетти Техред О Луговая Коррекгор Н, Ковачева Подписное Тираж 576 Заказ 77 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 использовать дпя восстановления апюмогидрцд лития, огне-и взрывоопасное вещество,С целью устранения укаэанных недостатков предлагается новый способ получения4-3-(4-фторбенэоцп)-пропил -4-(2-оксобенэимидазолинип)-1,2,5,6-тетрагидропиридпна, заключающийся в том, что соль .Я-(4-фторфенцп)-4,4-этипендцоксцбутип 1-4-( 2-оксобензимидазопинил)-пцридинияобрабатывают боргидридом натрия в вод- ной спиртовой среде с последующим удалнием диоксолановой зашиты карбонильнойгруппы промежуточного продукта известными приемами,Восстановление боргидридом натрия прооводят при 15-35 С в обычной химической. аппаратуре, Исходную соль растворяют илисуспензируют в С -С спирте ипи его вод 3ном растворе. Выбор среды зависит от аниона применяемой сопи пиридиния и избранного приема выделения промежуточногопродукта иэ реакционной смеси. Боргидриднатрия вводят в количестве 2,2,5 моляна 1 моль соли пиридиния в виде концентрированного водного раствора или сухого 25вешества. Промежуточный продукт-Я- ( 4-фторфенил )-4,4-зтилендиоксибутил 1-4-(2-оксобензимцдазолинип) -1,2, 5, 6-тетрагидропиридин выделяют известнымиприемами, например раэбавлением реакционной среды водой.Для удаления диоксолановой зашитыкарбонильной группы можно использоватьразные известные приемы, Предпочтительным явпяетая снятие защитной группы гидролизом разбавленным раствором кислоты,поскольку промежуточный продукт можетприменяться влажным.Все реакции проходят однозначно ине приводят к появлению новых количеств 40побочных продуктов, Поэтому целевой продукт получается с хорошим выходом и высокой чистоты, что весьма сушествечнодпя фармацевтической промышленности. Способ прост и безопасен. даже в крупномасштабном производстве, Получаемый по предлагаемому способу дроперидол по своимфизико-химическим и фармакологическимсвойствам соответствует литературным данным.50 4П р и м е р. В 2 л стакан загружают 50 г (0,1 моля) мелкоистертого бромистого К - 4-(4-фторфенил)-4,4-этилендиоксибутип-(2-оксобенэцмидазопинип)-пиридиния, добавляют 400 мл этанопаи 100 мл воды, пере.".ешивают 5 мин и при охлаждении стакана холодной водой добавляют раствор 9,5 г (0,25 моля) боргидрида натрия в 50 мп воды. Пермешивают еше 2 час, отделяют осадок и фипьтрат рая бавляют 500 мл воды, Осадок обрабатывают 200 мл воды с температурой 40 о50 С для удаления боратов. Отсасывают осадок продукта из разбавленного водой фильтрата и растворяют обе порции продукта в минимальном количестве кипящего эта. иола. Раствор при перемешивании выливают в 1 и 50% ной соляной кислоты и перемешивают еше 5 час, добавляют углекислый натрий до достижения рН раствора 9-10 и перемешивают еше 10 мин.Осадок отделяют и растворяют в мини. - мальном количестве хлороформа комнатной температуры, Раствор промывают дистиллированной водой до исчезновения шелочной реакции промывных вод, Раствор фильтруют через бумагу, упаривают под вакуумом и остаток кристалпиэуют из изопропипового спирта с применением осветляпс щего угля, Получают 28 г (70% от теор тического) слабо-желтоватых кристаллов моногидрата Я -(3-(4-фторбензоил)-пропил-(2-оксобензимидозолинил)-1,2,о 5,6-тетрагидропиридина с т.пл. 143-145 ( разложение). формула изобретения Способ получения М - 3-(4-фторбензоил-пропил 1-4-(2-оксобенэимидаэолцнил)- -1,2,5,6-тетрагидропиридина, о т л и - ч а ю ш и й с я тем, что, с целью упрошения процесса, соль И -4-(4-фторфенил)-4,4-этипендиоксцбутнп 1-4-(2-оксобензимидазопинил)-пирцдиния обрабатывают боргидридом натрия в водно-спиртовой среде с последующим удалением диоксопановой зашиты карбонцльной группы промежуточного продукта известными приемами,