Способ получения замещенного ацетилгуанидина

3534 6 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 24.1 Х.1968 ( 1275045/23-4)Приоритет 26.1 Х.1967, 13461/67, ШвейцарияОпубликовано 29.1 Х.1972. Бюллетень29Дата опубликования описания 27,Х.1972 С 07 с 129/12 Комитет по деламобретений и открытийри Совете Министров Авторыизобретения Иностранцы Джон Б. Брим и Клод В.кар Заявите ЕЩЕ Н НОГО АЦЕТИЛ ГУАН ИДИ НА СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ подвергся реакции обмена, В том случае, когда в качестве рсакццоцноспособцых функциональных производных кислот употребляют их галогенцды ц хотят получить свободные основания, реакцию следует проводить в присутствии связывающего кислоту средства, например трцэтиламцна, цли употребляя по крайней мере 100%-ный избыток гуаница.Полученные соединения указанной формулы выделяют общеизвестным образом, например при помощи экстракцци, высажцванця, образования солей и т. д., и затем очищают, например, при помощи перекрпсталлцзаццц. з Йс" кт 1.т0 ХН В том случае, огда для рсакццц обмена с гуаццдццом употребляют галогеццды соответственно замещсццой фенцлуксусцой кислоты и це прибавляют связывающие кислоту средства илп же избыток гуаццдцца, то получают соли соединений, из которых можно освободить общеизвестным образом, например обработкой разбавленным водным раствором гидроокисп щелочного металла основные соединения указанной формулы ц затем выделить с помощью экстракццп ц т. д. Полученные соединения можно затем переводить в цх аддцтцвные соли.Употреоленныс, как исходные соедшгснця, производные феццлуксусной кислоты известны, функциональные производные кислот цли 30 Зависимый от патентаИзобретение относится к способу получения неизвестных ранее замещенных ацетилгуанидина общей формулы где Л - хлор или метил, или их аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в фармакологии.Способ состоит в том, что соответственно замещенную фенилуксусную кислоту илц ее реакционцоспособцое функциональное кислотное производное, такое, как галоидангидрид или низший алкиловый эфир, подвеогают взаимодействию с гуанидином, В качестве галогенида преимущественно используют хлориды и бромиды.Процесс можно проводить либо в органическом растворителе, неактивном в условиях реакции, например изопропаноле, толуоле и т.д., либо без растворителя, при температурах между комнатной температурой (20 - 25 С) и температурой обратного потока 20 - 80 С до тех пор, пока цз подходящего теста, например, тонкослойной хроматографией, нельзя установить, что в основном весь исходный материал УДК 547,495,9,07(088,8)известны или могут быть изготовлены общсцзвсстным способом.Изготовленные замещсцпыс ацстилгуанпдица прц комиатной температуре являются твердыми, кристаллпчс кцм:1 осцовпымц сосдпопиями, которыс ъожпо пе 1 эсводпть 1 зсахцией обмена с подходящими органическими илц цеоргац:чсскими кислотами в их кцслотпоаддитивные соли. Подходщмц дл 1 этого органическихи кислотазц Оказываютсясульфокислота, уксусная, магОпона 1, янтарная, яолочпая, малеипова 1, ишпая кцс;цта и т. д. Из неорганических кислот употребляот такис, как галоидводородцые кислоты, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. д.Пример 1. 26-Дцхлорфецилацетилгуацидцн.Раствор из 3,245 г (0,55 лоль) гуанидина в изопропаноле прибавляют к раствору из 11,7 г (0,05 1 оль) сложного этилового -фира 2,6-дх:ОрфегЛу ксу спой кислоты (точка пения 142 - 143= С (12 1.1 Рт. ст.) в 20 1 л изопропанола. Реакционную смесь оставляот ца ночь и затем упаривают. После перекристаллизации Остатка:з зСтанола получают 2,6-дцхлорфеццлацсзчЛгуапидцп в виде белых зсрсп с т. пл, 225 - 227" С,Пример 2, 26-Дц метил ф си цл а цст и л гу а п иди н гидр охло рцд.Раствор пз 17,8 г (0,1 ло,гь) метилового эфира 2,6-диметилфсцилуксусной кислоты т. кип. 122 - 123 С (11 11,1 Рт. ст.) в 100 лл изопропапола прибав;яют при комнатной тсмпс 1 затуре :, пс 1 зсмсшапному раствору цз 6,0 г (0,11 лоль) гуаццдица в цзопрапаполс. Затем перезспива 01 Еэсакццоццу 0 смесь В течсппс 1 час и упаривают в вакууме, Получсшый рсзпнообразный остаток, состоящий цз 2,б-димстилфенилацетилгуанцдина, растворяют в изопропанолс и раствор доьодгг этиловым раствором соляной кислоты до р 1.1 - 2. Прц этоз образуются бслыс иглы, которых отделяот и затем пормывают пзопропацолом. Получают 2,6-диметилфсш:лацстилгу ашдцп: цдрохлорнд с т. пл. 229 -231"С (прц разлохксцип).Пример 3. 2 Я - Д и х л о р ф с н ц л а ц сил гу а и иди нг:др охо р ц.1,Ех раствору пз 19,5 г (0,33,1 Оль) гуанцдица в 150 л,г изопропанола прибавляют раствор цз 65,7 г (0,3 лоль) мсп лового эфира 2,6-,1- : лорфенилуксусной кислОты (т, кип, 149 1 ,17 ял рт. ст.) в 200 1 л нзопропанола. 1 олучснцую при этом реакццо шую смесь перемешивают в течение 15 .1 иьч и затем упарцвают в вакууме. Полученный белый остаток, состоящии из 2,6-дих;Орфспилацетцлгуапцдица, ,ззмучиваОт в 100 ял изопропанола,подкисляют этаноловым раствором соляной кислоты, Полученныи остаток кристаллз ют из изопропапола (этацола) ц псрскристалл 1 зозывают из этацола, Получаот 2,6-дихлорфе:Илацетилгуанцдингидрохлорид в виде белых иголок с т. пл, 215 - 217 С. Пример 4. 26-Дихл о рфенилацет цл гу а н идингцдрохло р ид.Раствор из 5,6 г (0,025 доль) хлорида2,б-дихлорфенилуксусной кислоты (т. пл, 5 137 - 138 С(12 л 1,1 рт. ст.) в 10 лгл толуолакаплями прибавляют к смеси из 4,5 г (0,76 лсоль) гуапидина и 60 лл толуола. Рсакциоцпую смесь оставляют в продолжении 20 1 ин при комнатной температуре, затем на гревают в течение 2 час на паровой банеи наконец охлаждают. Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и с целью отделения гуанидингидрохлорида промывают 2 раза водой по 25 1 гл каждый раз, Остаток 15 (2,6-дихлорфеццлацетилгуанидиц) для дальнейшего очищения промывают хлороформом и затем растворяют в 50 лл изопропанола.Раст 1 зор доводят добавлением этанольной соляной кислоты до рН 6 и Охлаждают, Выпав шцс прц этом белые иглы еще раз промываютхлороформом. Полученный 2,6-дихлорфенилацетилгу 11 дип плавится при 213 - 216 С.При мер 5, 26-Дихлорфецилацет ил гу а и иди и гидр охлорид.25 При тех жс самых условиях, как описанов примере 2, с той разпщей однако, что вместо 2 час ца водной бане нагревают реакционную смесь в течение 2 час при точке кипегия реакциошой смеси (-110 С), получа- ЗО От 2,б-дихлорфенилацетилгуанцдипгидрохлорпд с т. Пл. 217 - 216 С.П редм ет изо б рстенцяЗ 5 1, Способ получения замсщоццого ацстилгуацшцца общей формулы40:дс Л - хлор или мстил, или его аддцтившх 45 солей с кислотами, отличающийся тем, чтосоответственно за мещенпую фепилуксусную кислоту илц ее реакциопцоспособцое функциональное кислотное производное подвергают взаимодействию с гуанидином с последующим 50 выделением целевого продукта известнымиприемами.2. Способ по и, 1, стличаюиийся тем, чтов качестве реакционноспособпого функционального кислотного производного соответст венно зазсщенной фсцилуксусной кислоты используют се галоидацгидрид или низшие ал- К ЛОВЫС ЭФИРЫ.3. Способ по п. 1 и 2, отличающийся тем,что в случае использования галоидангидрида 60 фенилуксусной кислоты для получения замещенного ацетилгуанидина оощей формулы 1 в вцдс свободного основания процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламипа, или при 100- 65 пом избытке гуанидина.