293344

ОП И САНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикависимый от патента ЛЪ явлено 22.Х.1967 ( 1198872/23-4 1 П К С 07 с 167 иорите Комитет по делам зобретений и открытий при Совете Министров СССРО УДК 547,689.6,0 иковано 151971. Бюллетень Х Дата опубликования описания 26.П 1.197 Авторыизобретения ихаель Хюбне Инсстрацць р, Курт Понзо и Ханс- Иоахим анская Дсхократиссьд, Зигфрид ШЗиманн ая 1 сспублш арц(Г Заявитель Иностранное прсдприятие феб ИенафармОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ СТЕРОИДНЬ СОЕДИ Н ЕН И ЙСНОК - СО где К - ацильцый,кильный, аралкильн и полученные при э ры разделяют фрак зацией и последую боткой их кислотой Пример 1, 147 1, 3, 5 (10) -экстратр растворяют в 59 лКх - алкильныи, циклоалый или арильньш остатки, том диастереомерные эфициоцированной кристаллищей гидролитической обраили щелочью.г Р 1.-3-метоксир-оксциена при церемешиваниисухого метилецхлорида и Известен способ разделения рацемических стероидных соединений, содерэкащих ацплированные гидроксильные группы, взаимодействием их с Р- или 1.-мецтоксиацетилхлорцдом с последующим разделением и гидролизом полученных диастереомерных сложных эфиров.Для упрощеция процесса предложен способ разделения рацем ических стероидных соединений, содержащих по крайней мере одну ацилироваццую гидроксильную группу, заключающийся в том, что рацемический стероидный спирт, содержащий хотя бы одну ацилоксигруцпу, подвергают взаимодействию с оптически активным производным винной кислоты формулыНООС - СНОК - ОК,7,4 л пиридина. В этот раствор в течение 30 ич по капле добавляют 20,9 г (я-й, р-й)- (х, р-диацетокси-карбометоксцпроцицилхлорида в 89 л,г сухого метцлецхлорида при пср воцачальном о;лаждеции с помощо водянойванны и оставляют стоять цри цсремешивации г течение последующих 60 аин црц комнатной температуре. Затем при помешивании добавляют 30 л 2%-цой соляной кислоты, отделя ст метилецхлоридцую фазу и цромываот еенасыщенным раствором Оикароопдта натрия и водой до нейтральной реакции. После сушки над сульфатом натрия раствор уцаривают.Полученный в резулыате реакции слабоок рашеццый остаток изв.окаот мстцоточ иобрабагывают акчвцым углем цри кипячсции с обратным холодцеьщкоз. После фильтрации отделяют почти бесцветцьш раствор.Пр Охлсждецц ьыкрстаслизовывается 20 13-мстоксц-1 сс-й 1.й) -аз-диацсокс- р-карбометокси 1-прогишокси, 3, 5 (10) -эстратриен (1); т. пл. 158 - 161 С; 1 ао, 35,5 (С = 1,26, СНС 1 а).После упаривация маточного раствора пего 25 выстаивания при комнатной температуре выкристаллизовывается Р-хетоксир- (а-Р,Заказ 539118 11 здат. Ы 250 1 яра ж 473 ПодписноеЦ 11 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совезе Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 3;3- К) - а,р-дпацетокси+ карбометокси) пропионокси, 3, 5 (10) -эстратриен (2); т, пл.125 - 12=С; а 1 п+ 25,5 (С = 1,90 СНС 1 з)2,0 г соединения 1 растворяют в 200 лл метанола при кипении. К этому раствору добавляют 1 г обезвоженного поташа, растворенного в 10,ял воды, и кипятят 30 лин с обратным холодилышком, После этого реакционную массу разбавляют насыщенным раствором поваренной соли и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и упарпвают. Путем перекрпсталлизации остатка из ацетона - и-гексана получают 1.-3-метоксир-окси, 3, 5 (10) -эстратриеп; т. пл. 118 - 122 С а 1 и - 76 (С = 1,25; СгН 5 ОН),Путем омыления соединения 2 при равных условиях получают Р-З-метоксир-окси, 3, 5 (10) -эстратрисн; с. пл. 118 - 122 С; о. и + 76 С (С = 1,411 С,1-15 ОН).П р и м е р 2. 12 г 1.Рр-окси-эстренпри помешивании растворяют в 120 лл сухого хлороформа и 16, 4 лл пирпдина. В этот раствор добавляют при начальном охлаждении водяной баней в течение 10 лен по частям 46,08 г (-К,-К) -сх,р-диацетокси-р-карбометоксппропионилхлорида и затем реакционную смесь прп помешивании оставляют на 60 лин при комнатной температуре, Послс этого при помешивании добавляют 40 ял 2%-ной соляной кислоты и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре 15 лсин, Далее отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу еще раз хлороформом, Органические фазы объединяют и последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбопата натрия и еще раз водой. г)осле сушки над сульфатом натрия раствори- тель отгоняют. Слабоокрашенный остаток растворяется в эфире,Затем раствор упаривают с добавлениемнебольшого количества петролейного эфира.При охлаждении выкристаллизовываетсяРз- кК, 1 з-К) -сс,1 з-диацетокси-Д-карбоме.5 токси-пропионокси-эстрен-он (3); т. пл.120 - 122"С; ао+ 26 С (С = 1,04; СНС 1 з);7 мавс 241 ллк; 1 од Е 4,29 (метанол).1.-171 з- сх-К, 1 з-К) -о.,Д-диацетокси-р-карбометокси 1-пропионокси-эстрен-он при обыч ных условиях не обнаруживает тенденции ккристаллизации.2 г соединения 3 растворяют в 200 л 1 л метанола при кипении, К нему добавляют раствор 1,0 г обезвожепного поташа в 10 лл воды и 15 кипятят 30 лин с обратным холодильником,Затем смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают и упарива 1 от, Путем перекристаллизации остатка из эфира получают Рр-окси 4-эстрен-он; т. пл. 123 - 125"С; ссп+ 54 С(С = 1,00; 7,макс 240 лл 1 к; 1 од Е 4,23 (метанол). Предмет изобретения25Способ разделения рацем ических стероидных соединений, содержащих по крайней мере одну ацилпрованную оксигруппу, взаимодействием указанного рацемического соедине ния с оптически активным ацилирующим агентом с последующим разделением полученных при этом диастереомерных эфиров с помощью фр акционированной кристаллизации и затем гидролизом, отличающийся тем, что, с цельо 35 упрощения процесса, в качестве ацилирующего агента берут оптически активное производное вшшой кислоты общей формулыНООС - СНОК 1 - СЕ 1 ОК 1 - СООКг,40 где Й 1 - ацильный, Кг - алкильный, циклоалкильный, аралкильный или арильный остатки.