Способ получения адренокортикотропно-активныхсоединений

ИФЮЬс И 1 О ПИЗОБРЕТЕНИЯ Соаэ Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ явц; имый от патента Ло Заявлено 30,71.1966 ( 1087565/23-4 12 Ч иоритет 25,111,1966, М 4369/66, Швеццарияубликовано 10.111.1969, Бюллетень М 10та опубликования описания ЗОЛ 11,1969 1 ПК С 07 Комитет по делам зобретений и открытийДК 547 964 4 07(088 8) зри Совете МиниотСССР А 1 горы пзобрс тения Иностранцы Бает Изелин (11 Твс 1 пария) и Пео Геллер (ФеЛеративная Республцся Германии Иностранная фирма ЦИБА АкциенгезельшафтЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНО-АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ2 Известно, что леиствие адренокортикотропно-активны.с пептилов можно удлинить, если псптилы псрсволить в металлические комплексы, например комплексы с гилроокисью цинка, фосфатом или пирофосфагом цинка. Однасо нскоторыс из таси: кортикотропнык препаратов обладают аллсргическим действием.НайдетО, что удлинение алренокортикотропноГо действия алренокортикотропно-активнык соединений, а тяксе снижение ик токсичности 10 достигаются, если пептилы переводить в ик комплексы с полимеризатами кислых а-аминокислот, наример глутясиново или аспарагиновой (левой, правой или рацемической),Прелложсн способ получения алренокорти котропно-активнык соединений взаимодейсгвисм алрсиокортикотропчо-активцык пептидов, или ик солей, цлц ик произволнык с полимеризатами кислык и-аминокислот. Алренокортцкстропно-активнми псптцЛами являются, 20 ;япримср, естественный АСТН (р-:1 о кортикотропцн), я такжс пспГилы с Оолее короткой цепью аминокислот, чем З:ч кортцкотропин.11 звестто, что ка 11 боксЛьтЫЙ конец естесВенного АС 1-1 может отщеплять ло 16 амино кислот без полной потери активно.ти. Кроме тоГо, отдельные аминокислоты могут заменяться Лругими. Так, например, сериновые остатки - серии и,или серии могут заменяться глициносм или аланином, тирозин- - фенила л анином, метионин - - иорвалином, лейцином цли а-ямииомасляной кислотой, глутаминовая 1:.Пелота- глутампном, аргинин 1 т,в - орнитином пли лизином. Первая аминокислота - се.ин 1 - может заменяться также пролином, треоцицсм пи другими амицокислотями, или отсутстьсвять, илц перел ней могут стоять ;1 руГцс а.цнокцслотныс Остатки. Длт соелцнспол чясмы.: по прсллокенно способу, ссобенно полколят пспплы, имеющие аминокислотную цепь из 19 - 28 аминокислот, в перВую очередь из 20 - 25, считая от амцнного ьонцЯ -кортикотропиня и В необ,олцмоъ слуас лругого состава, прсжлс всего ркорт;котроппн.Соля.ц яЛрснокортцкот 1)опно-актцВны:; псптилов являются яллитивныс соли терапсвтцчсс ки применимык кислот, например соляной, ксусцОЙ, ссрной, фосфорцОЙ ц смльф 01 цслОт.Концевые карбоксцльныс группы полимера могут быть в вцлс своболцык цл функционально молифццировянн к карбокспьнык групп. например В виле сложноэфцрцык пи ч Гцлс цсзамсщсццоц цлц зячсцсн,Ой, наприГлсволоролным естгном, прсжлс всего нцзшсй ялкильной Г)1ппой, яИл 1 ГПИОЙ. Стрктурныс слцнццы поли: с рсВОГут иметь 1 - , 1.- и 1., В-конфигмр 1 сцю. МОЛСНГслрньЙ вес полимеризата может быть от 1 000 до 100 000 Например 5 000 - 50 000, предпочтительно 10 000 - 40 000.,сля получения соединений целесообразно применять полорасгворимую физиологически -ссносимую соль, например натрцсвуо ли239153 Составитель А, АкимоваРедактор Л. К. Ушакова Техред А. А. Камышникова Корректор Н, И. Шапошникова3 ыкыз 0494 Тираж 480 Подписное11111114 ПИ Копсты по дс,ым пыобрссппй и о,крьпй пр: Совете М ипсров ГССРМосква, 11 снтр, пр. Серовы, д. 4 С;шуповы, 2 1 ппогрырп 51, пр. аммониевую, или соль с органическим основанием, например трпэтаноламином, прокаином, либензиламином илп лругиуг третичными азотистыми основаниями.ПредложенНые соединения готовят известным образом смешением соли полимера в волнам растворе с алренокортикотропно-активиьв пептидом, или его солью, или произвоЛ- ным, в необходимом случае с другими добавками. Полученные соединения могут применяться внутримышечно или внутривенно.П р и м с р 1. 2,0 г поли.-глутаминовой кислоты со средним молекулярным весом около 11 000 растворягот в 5,7 м г 10 огго-ного елкото натра так, что р 1-1 раствора составляет 7,4. В этот раствор вносят 5,0 лг Д -г-кортикотропингексаацетата и 0,2 г мертиолата и объем доводят дистиллированной водой ЛО 10 мя. Раствор стерильно фильтруют.В 1 мл такого, раствора содержится 0,5 ма (з е 1-кортикотропинтексаацетата, 200,0 гга поли.-глутампновой кислоты, 0,02 .ггг мсртполата и до 1 ггл листпллпрованноп воды.П р и м е р 2. 2,0 а поли.-глутаминовой кислоты с молекулярным весом приблизительно 39600 (с ггп;Огруппог на конце) суспенлпругот в 50 мл дистиллированной волы и р 1-1 доводят ло 6,1 1 н. раствором едкого натра. Раствор стерилизуют при 120 С в течение 20 гггггг, За гам В сторилыОфпльтрованнып раствор Вносят 5,0 мг рг-е-корткотроппнгсксгггцстата и 0,2 ига мсртиолата (2 м мсртполата В 2 лгл листиллировггнно волы) и объем доволят сто. рпльной валой ло О м,г.П р и м е р 3. 100 мг поли.-глутаминовой кислоты с молекулярным весом приблизительно 39 600 (с амилотруппой на коИце) суспенлп. руют в 0,7 м,г листиллированной волы и растВорягот с 1 н. раствором едкого натра, так что г:олучают рН 6,1, Раствор стерилизуют паром при 120- С в течение 20,тн. К стерильному раствору приливают стерильнофильтрованный раствор 0,5 мг рг-в 1-кортикотропингексаацетата и 0,2 лл дистиллированной воды и объем доводят до 1 мл.П р и м с р 4, 5 лгг поли.-глутаминовой кислоты со средним молекулярным весом 39600 растворяют в 0,5 ггл 0,1 н. едкого патра. Раствор фильтруют и добавляют раствор 0,25 мг ( -г-кортикот 1 эопингсксаацетатгг, подкислягот уксусной или соной кислотой ло рН 4 и ловодят водой ло 10 мя. При этом выпадает комплекс поли.-глу тамиггоВая кислота ф кортикотропин в тонкораспредслснном состоянии. Суспензия содержит в 1 м,г 0,5 ггг полиглутаминовой кислоты и 0,25 ггг р -г-кортпкотропина в виде комплексного соединения,П р и м е р 5. 200 ггг поли.-глутаминовой кислоты с молекулярным весом приблгзггтельно 72 000 (со своболной карбоксильной груп. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пой на конце) суспенлируот в 0,7 м.г .Нстгллированеой волы и растворяют с 1 н. раствором елкого ггггтрг так, что гголучают рН 6,1 - 6,8, Раствор стерилизуют паром при 120 С втечение 20 мин, К стерильному раствору приливают стерильнофильтрованный раствор 1,0 ма ацСтата НОрЛСй 4-ВаЛвв- -"-КОртИКОтрОПИНампла и 0,02 мг мертиолата в 0,2 лл дистиллированной воды и объем доводят стерильной водой до 1 мл.П р и м е р 6. 200 ггг поли-Р-глутаминовой кислоты с молекулярным весом 45 000 (со свосолной карбоксильной группой на конце) растворяют в 0,7 л,г дистиллированной воды, затем лобавляют 1 н. раствор едкого натра ло получения рН 6,5. Раствор стерилизуют паром при 120 С в течение 20 ггин. К стерильному раствору приливают стерильнофильтрованный раствор 0,5 М 2 ацеТата (з еы-КОртИКОтрОППНггмила и 0,02 ггг мертиолгпа в 0,2 .ггл дистиллированной воды и объем ловолят стерильной Полой ло 1 ггл.Г 1 р и м с р 7. 0,2 мг поли.-ггспгграгпновог к:слоты с молекулярным ьесом прпблпзительпо 40 000 (со свободной карбокспльпой группой на конце) суспендиругот В 0,5 .Ил дистиллированной воды. Затем добавляют столько 1 н, раствора слкого патра, чтобы получить р 1-1 6,8. Раствор стерплпзуют паром при 120 С В гечснпс 20 лгин, К стерильному раствору грилпвают,стсрпльпофильтрованныи р;свор 2 мг Д гв-кортикороппнацстата и 0,02,гга мертколата в 0,2 лгл,Исгг,.ггрованно Волы и обьем доводят стерильной водой ло 1 ггл.Предгст изобретения1. СПособ получения алрснокортикотропноактивных сосдинс;г; взаимолействием алрено- КОРТИКОТРОПНЫХ ПСПТИДОВ, ИЛИ ИХ СОЛСЙ, ИЛ их производных с комплексообразующей солью, от,ггяагогггиггся тем, что, с полью уллинения адренокортикотропного действия и снижения токсичности полученных препаратов, в касстве комплегосообразующей соли используют соли полимера кислых а-ахгинокислот.2. Способ по и. г, отли гагогцггггся тем, что используют волорастворимыс физиологически г;среносимые соли полимера.3. Способ по пп. 1 и 2, отлгггагои(ггйся тем, что используют полимеры аспарагиновой или глутаминовой,кислот.4. Способ по и. 3, от,гицагогггггйся тем, что применяюг полимеры с мол. в. 1000 - 100 000.5, Способ по и. 1, Огьгггчагощггг 1 ся тем, что в качестве алрснокортикотропно-активных псп;ИЛов используют псптицы, имеющие пептплную цепь в 19 - 28 аминокислот, считая от аминного конца (З-корти котропина, отлельные аминокислоты которых могут отличаться от состава Д-кортикотропина.