Способ получения покрытий

Союз Советских Социалистических Республик(51)М, Кл, В 05 0 1/36 с присоединением заявки Нов Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.3 (088. 8) Дата опубликования описания 26. 09. 80(71)Заявители Всесоюзный научно-исследовательский институт медицинских полимеров и Институт трансплантации органов и тканей(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОКРЫТИЙ 1 2Изобретение относится к медицин- от общего веса диакрилата или метакриской технике и касается нанесения лата с двумя олефиновыми связями. Йокрытий на протезы сосудов, детали Однако этот способ, пригодный,для . искусственного сердца и другие изде- трубчатых трикотажных изделий, не лия, контактирующие с наливной кро подходит для монолитных изделий извью,которые должны обладать анти- за возможных отслоений гидрогеля. тромбогенными свойствами и биологиче- Кроме того, представляет большие тру" ской инертностью, дности контроль"точки гелеобразоваДля уменьшения тромбообразованияния, так как гелеобразование должно стенки протезов сосудов и контактиру наступать после того, как изделие бующие с кровью материалы покрывают дет вынуто из ванны. И самое главноеразличными веществами как естествен- .покрытие не обладает специФическимй ного, так и синтетического происхож- антитромбогенными свойствами. дения, Наиболее близким по технической15 сущности к предлагаемому являетсяИзвестен способ получения покры- способ нанесения покрытия из полития, состоящий в том, что протез изэлектролитного комплекса на основе пористого трикотажного материала по- сильных полиэлектролитов, заключаюгружают в раствор акрилового мономе-. щийся в том, что поверхность изделия ра, который затем полимеризуют 11 . 20 обрабатывают -жидким адгезивом, даМойомер выбирают, чтобы образующийся атее на иэделие запрессовывают порополимер обратимо набухал при контакте шдк полиэлектролитного комплекса,за" с кровью и давал таким образом, гид". тем иэделие обрабатывают раствором рогель.,Гидрогель покрывает материал полиэлектролитного комплекса в экра-, протеза, заполняет в нем отверстия и 25,нирующем тройном раствориеле, после переййетеййя. Между полимерным мате- чего ;растворитель удаляют 121. риалом протеза и полимером ,гидроге- Недостатками этого способа. являля возникает химическая связь. Гидро- ются необходимость подбора адгезива, гель состоит из гликоля моноакрилата подходящего как для материала, из ко ,с одной олефиновой связью и менее 2 30,торого сделано иэделие, так и для10-ым раствором акриловой кислоты й диоксане, вакуумируют до давления 10"мм.рт.ст. и полимеризуют 8 ч ,при 75 фС. Затем ампулу вскрывают, пленку отмывают в воде от мономера и гомополимера и погружают в 10 мл раствора полиэлектролитного комплекса состава:Растворитель Смесь воды и этилового спирта(7:3 по объему),содержащая 3 триэтиламина,Полиакриловаякислота , г 0,721,4-Полиэтиленпиперидин,г 1,11Полиэтилениминлинейный,г 0,043Пленку вынимают из раствора, сушат и подвергают термообработке при 110 ОС 30 мин. Получают прозрачное, прочное, неотстающее покрытие толщиной 25 мкм; П р,и м е р 3, В ампулу загружают обезжиренную полиэтилентерефталатную пленку 0,3 г толщиной 50 мкм, 15 мл водного раствора метакриловой кислоты и соли Мора с концентрациями 40 и 5 10моля соответственно . Ампулу вакуумируют до давления 10 мм.рт,ст запаивают и облучают-лучами Софо дозой 0,5 мрад,мощностью дозы 0,765 мрад/ч. Затем пленку отмывают водой. Степени прививки, 5.Пленку погружают в 10 мл раствора полиэлектролитного комплекса соста.ваРастворитель 50-ый водныйраствор уксуснойкислотыПолиметакриловаякислота,г 0,86Полиэтиленпиперазин,г 0,56Поливиниламин,г 0,043Пленку высушивают и подвергают термообработке 125 ОС 40 мин, Получают прозрачное, прочное, неотстающее покрытие толщиной 25 мкм.П р и м е р 4. В ампулу загружают обезжиренную полиэтиленовую пленку 0,1 и 15 мл 10-ого раствора акриловой кислоты в диоксане.Ампулу-2 вакуумируют до давления 10 мм рт.ст.у запаивают и облучают-лучами Со .ьо дозой 1 мрад мощностью дозы 0,765 мрад/ч. Затем пленку отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки 1.Пленку погружают в 10 мл раствора полиэлектролитного комплекса состава:Растворитель 50-ый водныйраствор муравьиной кислотыПолиакриловая кислота,г 0,7240 50 5540 65 5 1 О 15 20 25 ЗО 35 Полиэтиленпиперазин,г 0,56Полиэтиленимин,г 0,043Пленку высушивают и подвергаютермообработке при 110 ОС 30 мин.Получают прозрачное, прочное, неотстающее покрытие толщиной 25 мкм.Тромборезистентные свойства покры-"тий на полиэтиленовой пленке приведены в табл.1,П р и м е р 5. Пять обезжиренныхсиликоновых трубок длиной 25 см идиаметром 5 мм загружают в специальный сосуд, куда помещают также 150 млводного раствора акриловой кислоты исоли Мора концентрацией 10 и5 10 моля соответственно и облучают-лучами Соб дозой 0,25 мрад,мо"щностью дозы 0,25 мрад/ч.После привИвки трубки отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки 3.Трубки погружают в растворы, отличающиеся друг от друга составомполиэлектролитного комплекса(ПЭК),чтобы получить покрытие различногосостава. Растворитель всюду 50-ыйводный раствор муравьиной кислоты.Раствор Р 1Растворитель 10 млПолиакриловая кислота 0,72 гПолиэтиленпиперазин 0,56 гПолиэтиленимин 0;043 гРаствор Р 2Растворитель 10 мл,Полиакриловая кислота 1,44 гПолиэтиленпиперазин 0,56 гПолиэтиленимин 0,043 гРаствор Р 3Растворитель 15 млПолиакриловая кислота 2,16 гПолиэтиленпиперазин 0,56 гПолиэтиленимин 0,043 г,Раствор Р 4Растворитель 20 млПолиакриловая кислота 3,6 гПолиэтиленпиперазин 0,56 гПолиэтиленимин 0,043 гРаствор Р 5Растворитель 10 млПолиакриловая кислота 3,6 гПолиэтиленпиперазин 0,28 гПолиэтиленимин; 0,0215 гТрубки сушат и подвергают термообработке при 135 ОС 30 мин, Получают прочное покрытие состава полиакриловая кислотаполиэтиленпиперазин 1/1;2/1; 3/1; 5/1; 10/1.Покрытие непрозрачно в случае растворов РВ 2,3,4.Тромборезистентные свойства покрытий представлены в табл, 2.П р и м е р б. 12 обезжиренных пробирок из полиалломера блок-сополи мера полиэтилена и полипропилена) загружают в специальную ампулу, куца заливают 20 мл 40-ого раствора лкриловой кислоты в 510молярномводном растворе соли Мора. Ампулувакуумируют до давления 10 мм рт,ст,и облучают-лучами Со дозой1 мрад мощностью дозы 0,25 мрад/ч.Затем пробирки отмывают в воде отмономера и гомоцолимера. Степень прививки 4,По две пробирки погружают в раст"воры полиэлектролитного комплекса полиакрйловая кислота - полиэтиленпи йерЬ"И р 2 Жного состава, как в примере 5. После сушки следует термообработка при 125 фС 1 ч. Тромборезистентные свбйства покрытий йредставлены в табл.3, в которой приведенытромбоэластограммы крови цитратной;:(1:4).,инкубированной 1 ч в пробирках.П р и м е р 7. 12 пробирок из нитроцеллюлозы подвергают обработкетак же, как в примере б; только привйвку ведут в 30-ом растворе акриловой кислоты. Степень прививки 7.Тромборезиствнтные свойства покрытийпредставлены в табл.4, в которой приведены тромббэластограммы тромбоцитной плазмы крови цитратной(1:4),инкубированной 1 ч в пробирке.П р и м е р.8. В специальную ампулу загружают полиэтилентерефталатныепротезы кровеносных сосудов диаметром б и 8 мм и длиной 30 см, 150 млраствора полиакриловой кислоты в диаксане, вакуумируют до 10 мм рт,стзапаивают и облучают -лучами Содозой 0,5 мрад, мощность 0,765 мрад/ч.Затем протезы отмывают водой от мономера и гомополимера. Степень прививки2. Протез погружают в 50 мл раствора полиэлектролитного комплекса в50-ой (водной)муравьиной кислоте состава, гПолиакриловая кислота 4,32Полиэтиленпиперазин 2,24Полиэтиленимин 0,172Затем протез. кровеносного сосудасушат и подвергают термообработкепри 130 С 1 ч,оТромборезистентные свойства полиэтилентерефталатных сосудистых про"тезов, покрытых полиэлектролитнымикомплексами на основе слабых полиэлектролитов исследуют в эксперимен те и ччо. Эксперименты проводятна беспородных собаках, весом от 15до 25 кг. Протезы сосудов, диаметром6-8 мм и длиной 30-40 мм подшиваютсеми собакам в брюшную аорту. Протез" "вшивают"конец в конец непрерйвнымшвом (шелк четыре нуля). Включениепротеза в кровоток осуществляют снятием дистального зажима, затем постепенно снимают проксимальный зажим.Порозность протезов незначительна ийерепротезных гематом не наблюдается;В интраоперационном периоде до ипосле протезирования сосуда проводятследующие исследования гемодинамики: измерение аортального и артериального давления в бедренной артерии;Флоуметрия аорты до протезированияи после протезирования; а также иследования крови: а)тромбоэластограм мы цитратной(1:4)крови,тромбоцитнойплазмы, бестромбоцитной плазмы;,б)время тромбообразования крови в аппарате Чандлера, время Квика, количество фибриногена, количество свобод-ного гепарина, количество тромбоцитов."Выборочно в каждой серии экспериментов проводят ангиографию аорты.Забой животных производят через 2, 4,б, 7, 15 сут, 4,5 месяца.В результате исследований выявле но, что протезы функционируют нормально и имитируют естественные гемодинамические параметры. Морфологические имикроскопические исследования этихпротезов показывают,что они полностью 20 проходимы,На поверхности протезов агрегаций форменных элементов крови необнаружено. Наблюдается выраженнаяэндотелизация внутренней поверхности,а с наружной - развитие соединительнотканного слоя.П р и м е р 9. Соединительную магистраль искусственного сердца, имплантируемую теленку, состоящую излавсан-Фторлоновой гофрированной трубки диаметром 26 мм, длиной 200 мм идвух силиконовых трубок, обрабатываюттакже, как и в примере 8, и подшивают теленку.Применяющиеся в обычной практикелавсановые сосудистые протезы в качестве соединительных магистралей искусственного сердца не отличаются оптимальными тромборезистентными и механическими свойствами.В таких сосудистых протезах нередко образуются Д 0 пристеночные и даже обтурационныетромбы.Используют лавсан-фторлоновые сосудистые протезы, покрытые полиэлектролитными комплексами согласно изобретению, Дистальный конец сосудистого протеза подшивают конец :в конец обвивным швом к восходящему отделу, аортый легочной артерии. Проксимальныйконец сосудистого протеза Фиксируютна выходном отделе левого и правогоискусственных желудочков сердца. Результаты экспериментов по имплантациисоединительной магистрали к искусственному сердцу телятам весом 80100, кг показывают что испрльзованиесосудистых протезов, покрытых полиэлектролитным комплексом, отвечаюттребованиям, предъявляемым с точкизрения тромборезистентности и механических свойств. Это выражается в от ,сутствии тромбов в течение .длительных экспериментов и оптимальной проницаемости для крови.Таким образом, покрытия из полиэлектролитных комплексов на основепредлагаемых полиэлектролитов харак764742 Таблица 1 Время свертываниякрови в ячейкахЛинхольма, с 392,6+17,1 640,8+14,1 899,3+85,80,001 0,01 Индекс адгезиитромбоцитов в камерах 14 Эрфи,Ъ 5,8+0,90,001 57,25+1,7 16,1+0,9 Л 0,01 10,83+0,3 12,86+0,7 15,93+0)40,0010,001 Время Квика,с 280,2+33,3о 177,8+20,50,001 0,02 теризуются выраженными тромборезистентными свойствами. Кроме того, для Йблиэлектролитных комплексов характерна биологическая совместимость с тканями организма. Через эти покрытия активно осуществляются метаболические процессы. На это указывает хорошо развитая васкуляризация сосудистого трансплантата. Повидимому, покрытия из полиэлектролитных комплексов на основе слабых полиэлектролитов способствуют активации регенератор-. ных процессов после протезирования кровеносных сосудов.Предложенный способ нанесения покрытия из полиэлектролитного комплекса на основе слабых полиэлектролитов . 15 имеет преимущества перед способом нанесения из гидрогеля и полиэлектролитного комплекса на основе силь. ных полиэлектролитов, а именно бн сравнительно недорог, доступен, прост 20 в технологии, а само покрытие биоло гически инертно, обладает оптимальными тромборезистентными свойствами," Использование полиэлектролитного комплекса на основе слабых полиэлектролитов в качестве антитромбогенКоличество фибриногена, мг % 376,5+2(1 ных покрытий даст возможность получить биологически инертные антитромбогенные, химически чистые, совмес"тимые изделия и конструкции искус"ственного сердца, вспомогательногокровообращения, протезов сосудов,катетеров и имплантировать их в живой организм на длительный срок безразличного рода осложнений и нежелательных явлений, что позволит.устранить расходы на разработку исовершенствования антитромбогенныхвеществ. Конечный итог даст экономиюв народном хозяйстве и существенныерезультаты в экспериментальной ипрактической медицине, улучшенияме"дицинского обслуживания. По данному техническому решению получейы опытно-экспериментальные партии конструкции. искусственного сердца, протезов, сосудов, соединительных кровеносных магистралей, тромболовушек, мембран, катетеров, покрытые полиэлектролитным комплексом на основе слабых полиэлектролитов, которые прошли испытания на животных и 1 о ч 1 йго.7 б 4742 12 ПРодолжение табл 1 пок- лект- мплек" Свободный гепар мг % 1,193+0,005 0,77+0,01 931+0,1 О,Количество тромбцитов,тыс. 483,571+33,42 82 9 4+ О00 меч а ни Р 4 - достоверность по сравнению со стеклянной; поверхностью; Р - достоверность по сравнению с полиэтиленом. аблица 2 Контроль силикогг Силикон емокоагуляционные показатели,с Силиконс прививкой ПАК Силикон Силикон + пэк + пэк ПАК/ПЭЛП ПАК/ПЭП =2/1 , 3/1 я 287,2+ 400+20 560+20 520+20 500+20 35,6 Рс 0,02 Рс 0,001 Рс 0,001 Рс 0,001+ 1028,1 + 846,8 + 619,6 695 + 618 с 7 + 8 , 139,2 207,3 131,8 215 .159,9 1 РсО 02 РсО 1 РсО 1Рсо 1 р 04 Время тромбообразованикрови цитратной 1 г 4в аппарате Чандлера м е ч а н и е остоверность по сравнению с силикон табпица иньге параметры тромбозластогра олиме мя коагуляцни общее время максимальная+ПЭК ПА Зг 1 6,5+15 39 мин 15 с+ ми с 0,05 0 С 0,05с 0,05сО 0 О,Время тромборбраэовацельной крови в аппарате Чандлера Полигогломер + ПЭКг ПАК- Р 75 ф 54 32,4 9 Рс764742 14 Продолиение табл. 3 Пременные параметры тромбовластограгег Полимер время реакции время оагуляцин обэгев время максимальнаПслиалломер-полиакриловаякислота с 0,05 с 0,05 С 0,05 с 0,05 Эмин 45 с+59 с 1 мин 20 с+10 с 47 мин 37 с+Эмин 50 с 57+8,3 Стекло (контроль) 2 мин 54 с+11,2 с2 мйн 1 с+39,9 с 37 мин 55 с + Зми 53 с 62+5,7 Полиалломер(контроль) П р и м е ч а н н е . достоверность Р по сравнению со стеклянной поверхностью и полиалЛсмером Р ;ПЭК - полиэлектролитный комплекс, ПАК-пслиакриловая кислота, Пэпгг-полиэтиленпнпераэнн. Таблица 4г,Тромбоэластограмгв тромбоцитной плаэгег крови цитратной(1 г 4),инкубированной1 ч в нитроцеллюлоэнык пробирках, покрытых полнэлектролитньвг коьаиексом(ПЭК) на основе слабы полиэлектролитов н 45 с+1 мин 15 с 70 0,001, 0,1 н 3 с + 300,1+30 с 0,02 0,0 01. 0,05 001 Змии 7 с 1 минбс . 1 мин 30 с+32 с 29 мин 10 с+2 мин 45 с 66,5+6,7 текло (контроль 38 мин +2 мин - 64 Нитроц ин 30 за(ко н 15 с +15 с стеклянной иове цй комплекс ПА ечан Достоверность Р по сравнению с люлозой Р 2. ПЭК - полиэлектролнта, ПЭПП - полиэтиленпиперази,стью и нитроцелолиакриловая кислоФормула изобретения о нос ром дао- езисытия,Составитель В. БалгинРедактор П. Горькова Техред М.Кузьма Корректор Е. Папиисное Подп митета СССР,открытий я наб., д. 4Ужгород, ул. Проектная т Способ получения покрытий на лимерной поверхности, включающий предварительную обработку поверх ти, последующую обработку раство полиэлектролитного комплекса и у лейие растворителя, о т л и ч а щ и й с я тем, что, с целью упр щения способа и улучшения термор тентных свойств получаемого покр предварительную обработку провод путем прививки поли(мет)акрилово кислоты,апоследующую - полиэлек литйым комплексом на основе указ Заказ 6388/7 Тираж 810ВНИИПИ Гбсударственного копо делам изобретений113035, Москва, Ж, Раушск ной кислоты в смеси с сшивающимагентом - поливиниламином или полиэтиленимином, взятым в количестве1-50 мол.Ъ, и после удаления растворителя проводят термообработку притемпературе взаимодействия сшивающего агента с полиэлектролитным комплексом.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент, США Р 3862452,кл, 3-1, опублик. 2801. 75.2. Патент США Р 3582386,кл, 117-21, опублик, 01,06.71(прототип).