Способ лечения лимфогрануломатоза

(51)5 А 61 К 35/ Л.А.Мав грануло37.АНУЛО ине, аспольеванстом ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР) АНИЕ ИЗОБРЕ СКОМУ СВИДЕТЕЛЬС(57) Изобретение относится к медименно к онкологии, и может быт Изобретение относится к медицине, в частности, к онкогематологии и гаматологии, и может быть использовано для лечения осложнений при полихимиотерапии онкогематологических заболеваний, например лимфогрануломатоза у детей,Цель изобретения - сокращение сроков лечения осложнений полихимиотерапии и профилактика инфекционных забол ий (сепсиса, пневмонии, медиастенита, а- титов).Это достигается тем, что в предлагаемом способе используют стерильный раствор натриевой соли нативной ДНК, нап ример 0,55;, молекулярной массой 0,3- 0,5 10 Да и гиперхромным эффектом 37- 46; (в дальнейшем обозначаемый как стерильный раствор ДНК-йа), который предварительно подогревают до 36 - 37 и вводят подкожно струйно или внутримышечно по 10-15 мл раствора, что соответствует 55-85 мг ДНК, в течение 1 - 1,5 мин, однократно, причем введение раствора осуществляют на фоне продолжающегося курзовано для лечения лимфогрануломатоза у детей. Целью изобретения является снижение осложнений полихимиотерапии. Целью изобретения является снижение осложнсний полихимиотерапии, Цель достигается за счет однократного парентерального введения раствора натриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты предварительно подогретый до 36 - 37 С, в дозе 55 - 85 мг в течение 1,0 - 1,5 мин. Изобретение позволяет снизить осложнения при назначении полихимиотерэпии. 4 ил 4 табл,са химиотерапии без коррекции доз химиопрепаратов.Способ лечения осложнений при полихимиотерапии онкогематологических заболеваний у детей, например лимфогрануломатоза, рабдомиосаркомы, острого лейкоза, путем использования стерильного раствора ДНК - Мэ в литературе не описан. Спосо отерапии ний у де образом,В ход отерапии как прави до аграну лечения р кращая л заболеван теор ДН подогрева в течение струйно иб лечения осложнений полихими онкогематологических заболева тей осуществляется следующим проведения цикловой полихимиили в перерывах между циклами, о, развивается лейкопения вплоть лоцитоза, Для ускорения сроков азвившихся осложнений, не преечебных мероприятий основного ия, используют стерильный рас - Ка, который предварительно ют до 36 - 37 С, а затем медленно 1-1,5 мин вводят его подкожно 10-15 мл (в дозе 55 - 85 мг ДН К).Введение раствора осуществляют один раэ в ходе лечения осложнений,У группы детей в количестве 21 больного в возрасте от 6 до 14 лет с вырзаженной лейкопенией (от 200 до 1500 в мм крови) в результате проведения интенсивных схем полихимиотерапии лимфогрануломатоза проводилось лечение осложнений введением стерильного раствора ДНК - Йа. При этом отмечалось увеличение числа лейкоцитов в 2,5-4 раза от исходного уровня на 2 день после введения стерильного раствора ДН К - Йа, что позволило продолжить интенсивную противоопухолевую терапию без перерыва и коррекции доз химиопрепаратов.По сравнению со стандартными гемостимулирующими мероприятиями в виде парантериального введения зимозана в сочетании с глюкокортикоидами видно значительное преимущество стимуляции раствором ДНК - Йа (фиг,1), т.к. введение зимозана в сочетании с глюкокортикоидами увеличивает количество лейкоцитов не более чем на 30 ,При динамическом наблюдении эа больными установлено, что максимальное повышение в периферической крови числа лейкоцитов приходится нэ 2-3 сутки после введения раствора ДНК-Йа, а при введении зимозана на фоне глюкокортикоидов максимальное увеличение числа лейкоцитов отмечается на 10 - 14 сутки,Количество лимфоцитов при однократном введении раствора ДНК-Йа увеличивается более чем в 2 раза нэ 2 сутки с постепенным снижением на фоне продолжающейся специфической терапии. При введении зимозана в сочетании с глюкокортикоидами число лимфоцитов не только неувеличивается, а заметно уменьшается (фиг,2),При анализе изменения количества нейтрофилов видно, что число наибольшего .подьема при введении раствора ДНК-Йа отмечается на 2 сутки, а стабилизация показателей на 10 сутки, При стимуляции эимозаном в сочетании с глюкокортикоидами пик числа нейтрофилов отмечается на 10 сутки (фиг,З).Больным, которым проводилось лечение осложнений путем введения стерильного раствора ДНК-йа, специфическая терапия не прекращалась, а больным, которым проводилась стимуляция зимозаном в сочетании с глюкокортикоидами лечение опухолевого процесса возобновлялось только после нормализации числа лейкоцитов, при этом перерывы специфической терапии в ряде случаев достигали 3 - 4 недель, Продолжение специфической терапии при введении детям раствора ДН К - йа в отличииот зимозана в сочетании с глюкокортикоидами не вызывает значительного повторного падения лейкоцитов,5 Противопоказаний к лечению осложнений путем введения стерильного раствораДНК-йа не наблюдалось.Таким образом, предлагаемый способлечения осложнений полихимиотерапии10 путем введения стерильного раствора ЛНКЙа позволяет проводить курсы специфической терапии без незапланированныхперерывов или существенной корректировки доэ химиопрепаратов,15 У группы детей в количестве 7 больныхс диагнозом "лимфогрануломатоз" стерильный раствор ДНК - Йа вводился внутривенно капельно в течение 1 ч в количестве30-50 мл на одно введение, что соответст 20 вовало в среднем 0,9 - 5,5 мг 1 кг веса больного. Субъективно у этих больных отмечалсявыраженный озноб с синюшностью кожныхпокровов вследствие спазма мелких. сосудов. Обьективно лихорадка достигала 40и держалась в течение 1,5 ч. Применениеанальгетиков в сочетании с антигистаминными средствами купировало лихорадку,У второй группы детей в количестве 9больных стерильный раствор ДНК-йа вво 30 дился подкожно капельно в течение 2,5 ч втой же дозировке, что и у первой руппыдетей, Лихорадочная реакция была менеевыраженной, подьем температуры не превышал 38 С, а предварительное введение35 анальгетиков и седативных средств позволяет снизить лихорадочную реакцию до37 С, что относительно легко переноситсядетьми.У третьей группы детей в количестве 1940 больных стерильный раствор ДНК - Йа вводился подкожно струйно в нижнюю третьбедра в дозе 10 - 15 мл в течение 2 - 3 мин, чтоявляется максимально возможным для одноразового введения ребенку. Раствор вво 45 дился предварительно неподогретым.У детей отмечалась резкая болезненность при введении уже первых 3-4 мл раствора ДНК-йа, температура повышалась до33 С через 1,5 ч, Реакция со стороны боль 50 ного на введение раствора купироваласьанальгетиком и седактивными препаратами. Болезненность в месте введения сохранялась в течение 2 суток,У четвертой группы детей в количестве55 9 больных раствор ДНК - Йа вводился попредлагаемому способу, т,е. предварительно подогретым до 36 - 37" С, подкожноструйно по 10 - 15 мл в течение 1-1,5 мин.Переносимость препарата была удовлетворительной. не наблюдалось болезненности50 при введении, лихорадка не отмечалась. Отпала необходимость медикаментозных мероприятий купирования побочных проявлений введения стерильного раствора ДН К-йа.Доказательства обоснованности параметров, включенных в формулу изобретения, поясняются на конкретных примерах выполнения способа.П р и м е р 1. Больная Г., 6 лет с диагнозом лимфогрануломатов У Бб стадия (поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких с двух сторон), лимфоидное истощение, получала лечение в ВОН Ц с 27,10.85. В результате комплексного лечения с применением полихимиотерапии развивалась лейкопения до 1800 в мм крови. С цельюзлечения осложнений полихимиотерапии 14.03.86. введен подкожно струйно стериль ный раствор ДНК-Ка в количестве 10 мл с предварительным подогревом до 34 - 35 С. Отмечалась резкая болезненность в месте введения стерильного раствора ДНК-йа, Через 1,5 ч появилась лихорадка до 38 С, сопровождающая ознобом. Введение анальгетиков в сочетании с седативными препаратами постепенно купировало лихорадочную реакцию, На следующие сутки от введения раствора ДНК - Ма сохранялась болезненность в месте введения с ограничением движения в конечности и субфибрилитет, полностью купированный повторными применениями анальгетиков,П р и м е р 2. Больной Г 11 лет с диагнозом лимфогрануломатоэ У Бб стадия (поражение шейна-накладочных лимфатических узлов с двух сторон, лимфатических узлов средостения, селезенки и изолированный очаг в средней доле правого легкого) получал комбинированное химиолучевое лечение с 23,03.86, При проведении очередного цикла полихимиотерапии развивалась лейкопения 2300 в мм крови, 21,01.87 с целью лечения осложнений полихимиотерапии введен стерильный рас- творДНК - йа подкожно струйно в количестве 12 мл с предварительным подогревом его до 36-37 ОС, Во время введения отмечалась незначительная болезненность, Лихорадочйой реакции и нарушения функции конечности непосредственно после введения стерильного раствора ДНК - Ма и при после- дующем наблюдении за больным в течение 2 суто не наблюдалось,Таким образом, раствор ДНК - йа, предварительно подогретый до температуры менее 36 С, не уменьшает болевого синрома, продолжающегося в течение 2 суток,Раствор ДНК-Иа, предварительно подогретый до температуры свыше 37 С, трудно переносим больными,П р и м е р 3. Больная Л 9 лет с диагно 5 эом лимфогрануломатоз П Бб стадия(поражение шейно-подчелюстных лимфатических узлов справа, надключичныхлимфатических узлов слева, подмышечныхслева и лимфатических узлов средостения),10 нодулярный склероз. Состояние после химиолучевой терапии с обострением процесса по костной системе. Получала лечение вВОНЦ с 2,11.84. При проведении цикловойполихимиотерапии 21.01.87 развилась лей 15 копения до 2500 в мм крови. С целью лечения осложнений полихимиотерапии введенстерильный раствор ДНК - ча в количестве8 мл, предварительно подогретый до 36 -37 С, подкожно струйно, Контрольные ге 20 мограммыпосле введения в течение 11 днейне выявлены стимулирующего эффекта (лейкоциты от 2,02,87 - 2200 в мм крови),П р и м е р 4. Больной Т., 14 лет сдиагнозом лимфогрануломатоз У Бб стадия25 (поражение шейных и подмышечных лимфатических узлов справа, лимфатических узлов средостения, легких; седалищной костислева), лимфоидное истощение. С 2,01.86получал в ВОНЦ комбинированное химио 30 лучевое лечение. При проведении очередного цикла полихимиотерапии развиласьлейкопения до 1100 в мм крови, 17,0.86введен стерильный раствор ДНК - Ма в количестве 10 мл подкожно струйно в течение35 1,5 мин, с предварительным подогреваниемраствора до 36 - 37 С. При контрольной гемограмме от 20.10.86 количество лейкоцитов достигло 6600 и сохранялось на уровне4000-5000 в мм крови при продолженииэ40 лечения в течение последующих 10 дней,Изоляция больного в бокс, профилактического лечения инфекционных заболеваний икоррекция доэ химиопрепаратов не потребовалось, П р и м е р 5. Больной С., 14 лет с диагнозом лимфогрануломатоэ У Бб стадия (поражение шейна-надключичных лимфатических узлов справа, лимфатических узлов средостения. парааортальных и подвздошных лимфатических узлов слева, печени и селезенки), смешанно-клеточный вариант. С 4.10.86 получал в ВОНЦ цикловую полихимиотерапию, С 12.01.87 перед очередным циклом полихимиотерапии в анализе крови выявлена лейкопения до 2600. 12.01,87 с целью стимуляции кроветворения введено 18 мл стерильного раствора ДНК - Ка, подогретого до 36-37 С. подкожно струйно. При контрольном исследовании гемограммы от 14,01,87 число лей 1804852коцитов восстановилось до 4300 и был начат цикл полихимиотерапии, проведенный в полном объеме.Таким образом, минимальной эффективной дозой стерильного раствора ДНКМа является доза 10-15 мл, что соответствует 55-85 мг ДНК, Сувеличением дозы ДНК эффект не нарастает. Продблжение специфического лечения не требовало коррекции доз химиопрепвратов, изоляции больного в бокс и профилактического лечения инфекционных осложнений.. П р и м е р 6. Больная Е., 12 лет сдиагнозом лимфогрануломатоз И Бб стадия(поражение шейно-надключичных лимфатических узлов слева; средостения), нодулярный склероз. Получает крмплексноехимиолучевое лечение в ВОНЦ с 20.02.86.При проведении цикловой полихимиотерапии перед очередным циклом выявлена лейкопения до 1900 в мм крови. 9.04.86 сцелью лечения осложнений полихимибтерапии вводился стерильный раствор ДНК-.Йа,подогретый до 36-37 С, подкожно струйнов количестве 12 мл. При форсированномвведении уже 2.мл препарата развиваласьрезкая болезненность, потребовавшая прервать введение. При медленном (в течение1,5 мин) введении препарата в другую конечность выраженной болезненной реакции уже не отмечалось. В контрольныхгемогрэммех от 10,04.86 наблюдалось повышение лейкоцитов до 2600 в ммз кровиПродолжающееся специфическое. противоопухолевое лечение изоляции больной вбокс не потребовало, профилактическоголечения инфекционных осложнений не проводилось,П р и м е р 7. Больная К., 15 лет сдиагнозом лимфогрануломатоэ И Бб стадия(поражение шейно-надкл ючичных лимфати- ческих узлов слева и средостения), смешанно-клеточный вариант. Состояние послехимиолучевого лечения. Рецидив с пораже, нием лимфатических узлов средостения ипервого ребра слева. При проведении циклоеой полихимиотерапии в конце цикла отмечалась лейкопения до 1600. С цельюлечения осложнений полихимотерапии вве . дение 13 мл стерильного раствора ДНК-йамедленно в течение 3 мин подкожно струей. но с предварительным подогревом до 37 С.Болезненности при введении не отмечалось, Отсроченной реакции в виде лихорадки, нарушения функции конечности такжене было, Специфическая терапия опухолевого заболевания была продолжена без изоляции в бокс и профилактики инфекционныхосложнений,Таким образом, при введении раствораДНК-йа со скоростью, большей чем за 1мин (40-50 с), у больного ребенка возникаетощущение распирания и труднопереноси 5 мой боли. Оптимальный объем раствораДНК и время его введения с учетом удовлетворительной переносимости больным -1015 мл эа 1-1,5 мин.Результаты проведенных исследований10 по группе больных обобщены в табл.1 и 2.П р и м е р 8, Больная 3. с диагнозомлимфогрануломатоза И Бб стадии (поражение шейно-надключичных лимфатических. узлов с двух сторон, средостения), смешан 15 но-клеточный вариант. Состояние послекомбинированного лечения. Рецидив с поражением шейных лимфатических узлов сдвух сторон, средостения, легких с двух сторон, плевры, Получала комбинированное20 химиолучевое лечение в ВОНЦ с 10.01,85,После цикловой полихимиотерапии развилась лейкопения до 1700 в мм крови, не .позволявшая закончить цикл химиотерапии, С целью лечения осложнений полихи 25 миотерапии 28.05.86 введен стерильныйраствор ДНК-На 10 мл подкожно, струйио,29.05.86 в гемограмме число лейкоцитовувеличилось до 2500, а 03.06,86 до 4000,Цикловая полихимиотерапия была продол 30 жена. В контрольных гемограммах от.12,06.86 г. вновь отмечалось сиикение лейкоцитов до 1200. Повторные введения раствора ДН К-йэ по 10 мл 16.06 86, 20.06.86 и2,07.86 выраженного эффекта не дали. Уро 35 вань лейкоцитов сохранялся в пределах2500 в мм крови. Однако изоляции больнойв бокс.йепотребовалось и профилактикиинФекционных осложнений не проводилось. Специфическое лечение было прерва 40 но и возобновлено только с 10,07.86 приулучшении показателей кроветворения,Стабилизация числа лейкоцитов наступилас 16,07.86 нэ фоне продолжающегося лече-.ния.45 14 больным раствор ДНК-Ма вводилсяоднократно, 7 больным проводилось повторное введение раствора от 2 до 8 раэ.Анализ данных показал, что эффект дает однократное введение раствора, повтор 50 ные введения на стимуляцию кроветворения, как правило, не влияют (фиг.4). Следует отметить, что лечение осложненийпредлагаемым способом не требовалоизоляции больных в бокс и назначения про 55 филактического лечения инфекционных осложнений,Данные, подтверждающие достижениеположительного эффекта при осуществле нии предлагаемого способа в сравнении спрототипом, представлены в табл,З и 4.1804852 10 Таблица 1 Зависимость стимулирующего эффекта от объема 0,55 раствора ДНК - Иа абл ость переносимости введения стерильного раствора ДНК - йа от рости введения и температуры раствора ав Таким образом, предлагаемый способ лечения осложнений при полихимиотерапии онкогематологических заболеваний у детей позволяет проводить лечение на фоне проведения полихимотерапии, не прерывая ее, тем самым сокращая сроки лечения как возникающего осложнения, так и время лечения основного заболевания, не требует ни изоляции больного в бокс, ни проведения профилактики инфекционных осложнений в виде сепсиса, пневмонии, медиастенита и дрВ результате использования предлагаемого способа лечения осложнений полихимиотерапии время пребывания больного встационаре сокращается в 2 раза,5 Формула изобретенияСпособ лечения лимфогрануломатоза,. включающий проведение полихимиотерапии, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью снижения осложнений терапии у детей, од нократно парЕнтерально вводят растворнатриевой соли дезоксирибонуклеиновой кислоты, предварительно подогретый до 36 - 37 С, в дозе 55-85 мг в течение 1,0- 1,5 мин.1804852 12 Таблица 3 Сравнительные данные лечения осложнений, вызываемых полихимиотерапией по предлагаемому способу и прототипуСравнительные характеристики Прототип (эимозвн+глЮкака тик)Предлагаемый споаболеванияания прервано ходящих в схе т еб етс т еб етс блица 4 Изменение показателей крови до и после осложнений, вызываемых полихимиотерапией по предлагаемому способу и прототипу (на примере анализов крови больных лимфогрануломатозом на 2-е сутки от начала лечения)4 Сроки лечения осложнений Сроки лечения основного з Лечение основного заболе Изоляция больного в бокс Профилактика инфекций Коррекция доз препаратов химиоте,10-14 дней 24-42 дня (3-4 недели) требуется требуется 2 дня 16 дней нет е требуется е требуется1804852 100 0 Составитель В. ИльяшенкРедактор Техред М.Моргентал орректор М, Максимишинец Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 Заказ 912 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5