Средство, обладающее противоязвенной активностью

(5)5 А 61 К 31/44 ЕНТН ОСУДАРСТВЕН 40 Е ВЕДОМСТВО СССР ГОСПАТЕНТ СССР) ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТ ТИцине и (хинукго фарсолей, лека- рпрое эти ски ак- антигиой и чине ихинукли-ся к мед динений: нола фор(73) Центр по химии лекарственных средств (56) Е.С.Рысс, Клиническая медицина, 1986, М 8, с, 18-27.Авторское свидетельство СССР М 495310, кл. С 07 С) 39/06, 1975. Изобретение относи касается применения со дил)-ди-(тиенил) карбс С и его фармацевтически приемлемых соей, например, его гидрохлорида (и), в качетве новых лекарственных средств, казывающих антисекреторное и противозвенное действие.Ранее соединения 1 и И описаны как иологически активные вещества, обладающие антигистаминной, антисеротониновой антиаллергической активностью.В СССР язвенная болезнь встречается 2-3 взрослого населения и до настоящео времени, несмотря на увеличение числа овцх препаратов, традиционная комплексая терапия этого заболевания в нашей тране недостаточно совершенна, что со(54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Изобретение относится к медкасается применения соединений -лидил)-ди-(тиенил) карбинола имацевтически приемлемыхнапример, гидрохлорида в качествственных препаратов. обладающивоязвенным действием. Рансоединения описаны как биологичтивные соединения, обладающиестаминной. антисеротониноантиаллергической активностью.табл,здает необходимость поиска более надежных средств для лечения язвенной болезни. В основном в традиционную комплексную терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки входят антихолинергические препараты (атропин,метацин, пластифиллин); антациды буферного действия (альмагель фосфолюгель); комбинированные препараты,(викалин, ротер); препараты противовоспалительного действия, усиливающие репарацию слизистой оболочки (трихопол, оксиферрискорбон, гастрофарм, метилурацил, стероидные гормоны, облепиховое масло, алоэ, ретаболил и др,). Однако, как правило, они недостаточно эффективны и вызывают нежелательные побочные явления, В последние годы за рубежом появился ряд лекарственных препаратов. предназначенных для патогенетического лечения язвенной болезни- антагонисты Н 2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), простагландины40 50 типа Е (энпростил), ингибиторы фермента К/Н -АТфазы (омепразол) и др. Перечисленные лекарственные препараты в нашей стране не производятся.В настоящее время считают, что антагонисты Н 2-рецепторов являются наиболее эффективными противоязвенными средствами. коорые должны широко использоваться в медицинской практике, а эталонным препаратом среди них остается циметидин, Циметидин является сильным ингибитором желудочной секреции, он подавляет стимулирующий эффект таких экзогенных возбудителей секреции как пентагзстрин, гистамин. С точки зрения противоязвенного лечения важна способность циметидина ингибировать базальную секрецию. Зндоскопический контроль результатов лечения циметидином показал, что заживление гастродуоденальных язв в течение 3-4 недель отмечено в 80-90 случаев.Однако лечебная эффективность циметидина сочетается с серьезными побочными действиями. Тзк. одним из недостатков циметидина и других блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов является "синдром отмены", который проявляется в том, что после прекращения их приема секреция кислоты желудком возрастает выше первоначального уровня, а это приводит к обострению заболевания.Как видно из сказанного, дальнейшее совершенствование уже имеющихся, и синтез новых фармакологических средств продолжает оставаться насущной задачей в настоящее время.Цельизобретения - новое средство,обладающее антисекреторным и противоязвенным свойствами.Поставленная цель достигается применением (хинуклидил)ди(тиенил) карбинола или его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида, в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисекреторным и противоязвенным действием,(Хинуклидил)ди-(тиенил) карбинол(соединение 1) представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок нерастворимый в воде, растворимый в спиртах, хлороформе, ацетоне, кислотах; молекулярная масса 305,47; температура плавления 215-218 С с разложением,Использование (хинуклидил)-ди-(тиенил) карбинола в виде фармэцевтически приемлемых солей, например гидрохлорида, обладающих лучшими, чем основание, физико-химическими свойствами (большей 5 10 15 20 25 ЗО 35 устойчивостью, лучшей растворимостью в воде) позволяет усилить противоязве нный и антисекреторный эффект вышеуказанного основания, не за счет изменения основного фармакологического действия, а эа счет улучшения биологической доступности (повышения всасывэния из желудочно-кишечного тракта или других мест введения).Такой совью является гидрохлорид (хинуклидил-З)ди.(тиенил) кзрбинола (соединение 11).Гидрохлорид (хинуклидил)-ди-(тиенил) карбинола представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, не гигроскопичен; очень мало растворим в воде, 95 зтиловом.спирте, практически нерастворим в хлороформе, ацетоне, эфире. Молекулярная масса 341,928; температура плавления 252 С с разложением,Изучение фармакологической активности соединения 1 и его гидрохлорида.Исследование фармакологической активности указанных соединений проводили в сравнении с циметидином - известным за рубежным противоязвенным препаратом.Изучение противоязвенной активности,Исследование противояэвенной активности проводилось на крысэх-самцах массой 160-180 г и мышах-самцах 20-22 г на разных моделях язв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно 300 мг/кг гистамина, введением внутрибрюшин но 10 мг/на животное серотонинэ; введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг реэерпина; введением внутрь 50 мг/кг вольтзрена: введением внутрибрюшинно 40 мг/кг индометацина;. введением внутрь 1 мл абсолютного этанола; стрессовым воздействием(иммобилиэзция + холод).Результаты исследования противоязвенной активности представлены в таблице 1.Из табл.3 видно, что соединения 1 и И оказывают доэозависимое противояэвенное действие нэ модели яэв желудка, вызванных введением гистамина, ЭД 5 о соединения 1 составляет 13 мг/кг внутрь, а ЗД 5 о соединения И - 6,4 мг/кг внутрь, тогда как ЭД 5 о циметидинз составляет 35 мг/кг внутрь.Таким образом, соединения 1 и И в данном случае превосходят в 3-5 раэ циметиНа модели яэв желудка, вызванных введением серотонина у крыс, соединения 1 и И также превосходят циметидин более, чем в 3-5 рэз. ЭДво соединения 1 составляет 36,8 мг/кг внутрь, ЗД 5 о соединения И - 27 мг/кгвнутрь, циметидин в дозе 100 мг/кг внутрь уменьшает образование язв лишь на 30.Соединения 1 и И в дозах 5,25,50 мг/кг внутрь крысам оказывают выраженный противоязвенный эффект (ЭД 5 о соединения 1 равно 5,3 мг/кг, ЭД 5 о соединения И равно 2 мг/кг) на модели язв желудка, вызванных введением вольтарена и значительно (в 5-14 рэз) превосходят циметидин (ЭД 5 о= 28 мг/кг).Заявляемые соединения 1 и И при введении внутрь в дозах 5,10,25,50,100 мг/кг оказывают зависимое от дозы предупреждение образования язв желудка у крыс после введения абсолютного этанола (1 мл в желудок). ЭДо соединения 1 составляет 13 мг/кг внутрь, ЭД 5 о соединения И -8 мг/кг внутрь. Циметидин в аналогичных условиях неэффективен. По литературным данным циметидин в дозе 400 мг/кг внутрь не предупреждает развитие язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс после введения этанола.В опытах на мышах заявляемое соединение 11 при введении внутрь в дозах 10,25,50,100 мг/кг предупреждает образование язв желудка, вызванных введением индометацина. и значительно (в 12 рэз) превосходит циметидин.По методу Барнаулова О.Д. и соавт. исследовали на мышах влияние соединений 1 и И в.дозах 10,25,50,100 мг/кг при введении внутрь на язвы желудка, вызванные внутрибрюшинным введением резерпина (2.5 мг/кг).Установлено, что соединения 1 и И дозозависимо предупреждают образование яэв желудка (ЭД 5 о соединения 1 равно 33 мг/кг, ЭД 5 о соединения И - 23 мг/кг), циметидин в аналогичных условиях мало эффективен (даже при дозе 100 мг/кг).В дозах 5,10,25 мг/кг внутрь соединения 1 и И защищают слизистую оболочку желудка у крыс от повреждения, вызванных стрессовым воздействием (иммобилизация в сочетании с холодом) (ЭД 5 о соединения 1 составляет 23 мг/кг; ЭД 5 о соединения И - 16 мг/кг). По известным данным, при иммобилиээционном стрессе у крыс ЭД 5 о циметидина составляет 200 мг/кг внутрь,Таким образом, сопоставление активности заявляемых соединений 1 и И и известного препарата циметидин (в параллельных опытах и по литературным данным) позволяет заключить, что заявляе.- мые соединения 1 и И превосходят по противояэвенной активности циметидин и обладают более широким спектром противоязвенного действия, т.е, оказывают эф 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фект при этанольных, индометациновых, резерпиновых и стрессовых язвах, когда эффект циметидина недостаточен,Изучение антисекреторной активности заявляемых препаратов.Исследование антисекреторной активности заявляемых препаратов проводили на крысах-самцах массой 160-180 г по методу Шая и на ненаркотизированных собаках массой 12,5-17 кг с фистулой желудка,Из табл.2 видно, что соединения 1 и И в дозах 10,25,50,100 мг/кг внутрь снижают объем желудочной секреции и содержание свободной соляной кислоты в ней. Циметидин в аналогичных опытах проявляет высокую энтисекреторную активность, но уступает в 2-3 раза заявляемому препарату И и препарату 1.Препарат И в дозе 100 мг/кг внутрь ингибирует секрецию у крыс, стимулируемую подкожным введением гистамина (2,5 мг/кг) и карбахолина (0,25 мг/кг), и не уступает по активности в данном случае циметидину (табл.)В дозе 10 мг/кг внутрь заявляемый препарат И оказывает сильный ингибирующий эффект(80 о ) на желудочную секрецию, стимулируемую подкожным введением пентагастрина (4 мкг/кг) у ненаркотиэированных собак (см, чертеж). Пентагастрин вводили через 1 ч после введения заявляемого соединения.Изучение острой токсичности заявляемых препаратов.Острую токсичность (ЛД 5 о) определяли на крысах-самцах массой 100-120 при введении внутрь и рассчитывали по методу Личфилд-Уилкоксона, ЛД 5 о заявляемого препарата 1 - 530 мг/кг, препарата И - 470 мг/кг по известным данным, ЛД 5 о циметидина при введении внутрь крысам- больше 1000 мг,Ро классификации токсичности химических веществ заявляемые препараты можно отнести к умеренно токсичным соединениям, циметидин по этой классификации относится к классу мало токсичных веществ,Таким образом, впервые в ряду хинуклидилкэрбинолов найдены лекарственные средства, которые в эксперименте на разных моделях яэв желудка проявляют высокую противоязвенную активность, по эффективности и спектру этого действия значительно превосходят циметидин, Они оказывают выраженное действие на желудочную секрецию, снижают объем и содержание свободной соляной кислоты.Дозы, в которых заявляемые препараты оказывают противояэвенное действие, в 5- 10 раз ниже, чем требуется для подавленияили его гидрохлорид. а 1 Исслед1 ание противоязвеннои активности заяваяем 11 и известного препарата циметидина епара Дозангlкгвнутр Исследуемыепрепараты вы желудка, вызванные истами- серото- резерпн- вольта" индоме- эта нинон ном реном тацином абс трессоа и воых эдейств. тн ия по отношению к контролю ги Предлагаемый 56 5препарат 11 17,8 286 46,4 о,4 81,9 51,3 88,1 63,3 61,8(23 42,1 г,6 46,3 73,8 10 Не и г 5 34 5 5 о 6;,1 1 ОО 95,7 50 Не иэучалс Циматидин (иэвестныипрепарат) чался е и 17,18,оо ИЯ не Ьолееоо более50 леео уа /к(302 1,3) ат на 50 предупреждает образование яэв желудка . - по литературным данны при которои и секреции, Это дает основание предполагать отсутствие у них "синдрома отмены", который возникает при прекращении приема циметидина и проявляется обострением заболевания в результате усиления секреции. Следовательно, заявляемые препараты, судя по фармакологическим свойствам, могут быть использованы для терапии гастродуоденальных язв, при гиперацидных гастритах, а также при других состояниях, требующих снижения кислотности желудочного сока. Формула изобретения Средство, обладающее противоязвеннойактивностьюот л ича ю ще ес я тем, 5 что оно представляет собой (хинуклидил ди.(тиенил) карбинол формулы10 1831338 Таблица 2 Влияние заявляемых препаратов 1 и 11 и известного препарата циметидина при введении внутрь на показатели желудочной секреции у крыс (в каждой группе 10 животных). Табл лияние заявляемого препарата И и известного препарата циметидина нутрь в дозе 100 мг/кг на стимулируемую гистамином и карбахолиномсекрецию у крыс (в каждой группе 12 животных),и введени елудочную ободной солслоты Препараты елудочнои секреции держание ной,Юско роиэводственно-издательский комбинат "Патейт", г, Ужгород, ул, Гагарина, 101 каэ 2533 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС113035, Москва, Ж, Рауаская наб., 4/5