Устройство для моделирования клеточной популяции нормальной и опухолевой тканей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4(51) С 06 Г 15/20 тхк.й .- ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(56) 1. Отчет НИР "Исследованиережимов Фракционного облученияопухолей методом математическогомоделирования". Л., ЦНИРРИ, с. 50,1981.(54)(57) УСТРОЙСТВО ЛЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОРМАЛЬНОЙИ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЕЙ, содержащееканал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, о тл и ч а ю щ е е с я тем, что, сцелью моделирования режимов облучения и химиотерапии, оно дополнительно содержит (4-1) каналов, соединенных последовательно, а модульсодержит соединенные последовательно элемент ИЛИ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход которой соединен с входом генератора временныхинтервалов, выход которого соединенс первым входом элемента ИЛИ, второй вход которой соединен с выходомлогического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которогосоединен с выходом элемента НЕТ ивычитающим входом реверсивного счетчика, причем выходы стохастическогораспределителя соединены. через элемент ИЛИ с входами модуля своегои следукицего каналов.Изобретение относится к медицинской технике и может быть использонано, например, для изучения динамики клеточных популяций злокачественных опухолей и для разработки режимов облучения и химиотерапии такихопухолей.Известно устройство для моцелирования клеточной популяции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих изгенераторов временных интерваловДанное устройство позволяет моделировать процессы роста клеточной популяции, Однако оно позволяет моделировать клеточную популяцию небольшого объема и позволяет моделироватьпопуляции лишь таких клеток, которыенаходятся в непораженном состоянии,и не дает воэможности исследоватьпроцессы, протекающие в популяциипри воздействии на нее облученияи химических веществ, когда клеткимогут изменять состояния.Цель изобретения - моделированиережимов облучения и химиотерапии.Цель достигается тем, что в устройство для моделирования клеточнойпопуляции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей,состоящих из генераторов временныхинтервалов, дополнительно содержит5-1) каналов, соединенных последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ИЛИ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход кото -рой со .динен с входом генератора временных интервалов, выход которогосоединен с первым входом схемы ИЛИ,второй вход которого соединен с выхо"дом логического элемента, а такжегенератор случайных импульсов, включенный между входами логическогоэлемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которогосоединен с выходом элемента НЕТ ивычитающим входом рецерсивного счетчика, причем выходы стохастическогораспределителя соединены через элемент ИЛИ с входами модуля своегои следующего каналов.На чертеже изображена функциональная схема устройства,Устройство содержит И идентичных по структуре каналов, каждыйканал имеет М модулей. В каждомканале содержатся четыре модуля50 15 20 25 35 4 О 45 50 55 2, 3, 4. Номера позиций, присвоенных модулям, снабжены индексами, соответствующими номеру канала. Верхний по схеме ряд модулей 1, 21, 3, 4, образующий первый канал, имеет единичный индекс, Последний (нижний) ряд модулей 1 я, 2, 3 я,образующих 1 -й канал, имеют индекс 8, В дальнейшем при изложении использованы номера позиций 1-4 без индексов, это значит, что соответствующий текст относится ко всем модулям данной позиции незави - симо от канала, в котором находится данный модуль.Каждый модуль имеет генератор 5 временного интервала, реверсивный счетчик 6 с входами сложения + и вычитания - , генератор 7 случайного импульсного потока, стохастический распределитель 8, элемент НЕТ 9, элемент И 10, логический элемент 11, элемент ИЛИ 12, Кроме того, каждый модуль снабжен входным элементсм ИЛИ 13, 14, 15, 16. Обозначения позиций этих элементов ИЛИ снабжены такимиже индексами, как и соответствующие модули. Реверсивные счетчики 6 первых модулей 1 всех каналов имеют дополнительный суммирующий вход + доп Каждый модуль имеет три входа. Первый вход 17 связан с входом элемента И 10, второй вход 18 подключен к суммирующему входу + реверсивногосчетчика 6. Третий вход 19 связанс дополнительным суммирующим входомь доп. счетчика 6,В каждом модуле выход генератора 7 через элемент НЕТ 9 подключен к входу стахостического распределителя 8. Управляющий вход генератора 7 подключен к счетчику б.Кроме того, выход элемента НЕТ 9подключен также к вычитающему вхоцуреверсивного счетчика 6, Логический элемент 11 по входам связан ссуммирующим счетчиком, а по выходусоединен с входами элемента И 10 иэлемента ИЛИ 12, Второй вход элемента ИЛИ 12 подключен к выходу генератора 5 временного интервала,а выход соединен с управляющим входом элемента НЕТ 9. Выход элемента И 10 связан с входом генератора 5временного интервала.Стохастические распределители 8в моцулях 1-3 имеют по (8 +1) выходовЭти выходы являются выходами соот 1111601никуда.Выход элемента ИЛИ 13 подключен к первому входу 17 соответствующего модуля 1. Входные элементы ИЛИ 1416 связаны по своему выходу с первым и вторым входами 17 и 18 соответст - вующих им модулей 2-4,Работа устройства происходит следующим образом, 40Каждый из каналов устройства соответствует определенному состоянию (степени поражения) клеток. Первый канал моделирует ту часть клеточнойпопуляции, которая находится в нор мальном (непораженном) состоянии.Следующий канал моделирует часть популяции, клетки которой имеют первую степень поражения и т.д. Последний Н - й (нижний по схеме) канал со ответствует наибольшей степени поражения, при которой клетки еще остаются жизнеспособными и сохраняют способность к воспроизводству,Любая клетка, в каком бы состоянии она не находилась, в процессе своего изменения проходит через М фаз (обычно М = 4). Различные фазы, чеветствующего модуля, Первый (верхний по схеме) выход всех модулей 1 подключен к входу элемента. ИЛИ 14 (входному элементу ИЛИ второго модуля 21 первого канала). Второй выход всех модулей 1 таким же образом подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля второго канала и т,д. так, что й -й выход модулей 1 подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля-го канала ( й = 1, М ) Последний (0+1)-й выход не подключен никуда.Аналогичным образом О-й выход всех модулей 2 подключен к входному элементу ИЛИ 15 И третьего моду - ля 3 0 й-го канала, а выходы третьих модулей 3 подключены к входным элементам ИЛИ 16 четвертых модулей 4,Стохастический распределитель 8 модулей 4 имеет три выхода, т.е. последние модули 4 всех каналов в отличие от остальных моделей имеют три выхода. Первый выход модуля 4 8 И-го канала подключен к входному элементу ИЛИ 13 М и к третьему входу 19 первого модуля 1 Н этого же канала. Второй выход модуля 4 Н так. же подключен к элементу ИЛИ 13 М и к второму входу 18 модуля 1 Н, Третий выход модулей 4 не подключен 101530 рез которые проходят клетки, имитируются модулями 1-4. Рассмотрим поэтому первоначально работу одногомодуля (на примере модуля 1).Количество клеток, находящихсяв той фазе и в том состоянии, которым соответствует данный модуль,изображается двоичным числом, записанным в реверсивном счетчике 6.Предположим, что в исходном состоянии в счетчике б записано нулевоечисло, т.е, клетки, находящейся вданной (первой) фазе непораженногосостояния,Логический элемент 1 построентаким образом, что он фиксирует лишьопределенные числа, записанные всчетчике б, и при появлении этихчисел формирует на своем выходе единичный сигнал. В частности, эле 1мент 11 может фиксировать тольконулевое число. В этом случае, поскольку в исходном состоянии в счетчике б записано именно нулевое число, на выходе элемента 11 имеетсяединичный сигнал, который открываетэлемент И 10, и через элемент ИЛИ 12поступает на управляющий вход элемента НЕТ 9.Генератор 7 случайного импульсного потока на своем выходе непрерывно формирует короткие импульсы, появляющиеся в случайные моменты времени,Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором 7, зависитот числа, записанного в счетчике 6.Чем больше число, тем интенсивнеепоток. Эти импульсы поступают на эле.мент НЕТ 9, однако, поскольку науправляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент НЕТ 9заперт, и импульсы от генератора 7не проходят иа выход элемента НЕТ 9.Предположим теперь, что на левыйвход элемента ИЛИ 3 поступил импульс. Этот импульс проходит черезэлемент ИЛИ 13, через открытый элемент И 10, запускает генератор 5.Генератор 5 вырабатывает единичныйимпульс длительностью, которыйпоступает на вход элемента ИЛИ 12.Импульс, поступивший на вход элемента ИЛИ 13, одновременно через.вход 17 поступает на суммирующийвход + реверсивного счетчика 6 и записывает в нем единицу, Посколькулогический элемент 11 реагирует лишьна нулевое состояние счетчика 6, 1111601единичный сигнал с выхода элемента 11 снимается, и элемент И 10 закрывается. Однако, так как генератор 5 к этому моменту уже запущен, единичный сигнал с выхода этого генератора через элемент ИЛИ 12 поступает на управляющий вход элемента НЕТ 9 и поддерживает элемент НЕТ 9 закрытым. Таким образом, элемент НЕТ 9 закрыт в течение всего времени, по 1 О ка счетчик 6 пуст, и еще в течение времени , после поступления первого импульса, В течение этого времени счетчик 6 может заполняться или сохранить единичное состояние в зависимости от того, будут ли еще поступать на него импульсы за зто время,лПо истечении времениединичный сигнал с выхода генератора 5 снимается, и элемент НЕТ 9 открывается, Следовательно, очередной импульс, который появится на выходе генератора 7, сможет пройти через элемент НЕТ 9. Этот импульс поступает на вычитающий вход - счетчика 6, уменьшая его содержимое на единицу. Одновременно тот же импульс поступает на стохастический распределитель 8.Распределитель 8 построен таким ЗО образом, что каждый импульс на входе вызывает появление единичногс сигнала на одном из его выходов. Номер этого выхода выбирается в соответ - ствии с заранее заданным случайным 15 законом таким, что на первом выхо - де сигнал появляется с вероятностью Р, на втором - с вероятностью Р и т,д, вплоть до (+1) - го вьгхода, где вероятность появления О сигнала составляет Р +1. Дополнительный суммирующий вход +,цоп. счет чика 6 подключен не к начальному (нулевому), а к следующему (единичному) разряду. Поскольку единичный 45 разряд имеет вес, равным двум, поступление импульса на этот вход увеличивает содержимое счетчика не на единицу, а на два. Следовательно один импульс, поступивший на вход 18 5 О модуля, равносилен подаче двух импульсов на вход 17. Так как этот же импульс попадает на элемент ИЛИ 13 то в остальном работа модуля в этот случае протекает так же, как у было описано вьпе, Таким образом, если модуль подпитывается" входными:юпульсами таким образом, что реверсивный счетчик 6 не оказьвается пустым, на выходах модуля формируется случайный поток импульсов, распределяемый по выходам также ло случайному закону.Если эта подпитка прекращается, то после того, как из реверсивногосчетчика извлечена последняя единица, поток имгульсов на входе также прекращается и возоб;ВВ.тся иелранее чем через время , после того, как на модуль вновь станут поступать импульсы,.Обратимся теперь к работс устройства я целом.Рассмотрим первоначально случаимоделировант кзе ток Ой популяциив ее нормаль:,ом ссстояиин, т.е, и:попчрГшея Об)ученик,В этом случае функционирует лишьпервый канал, а стохастические распределитеи 8 в модуля3 аблокирозаы и устаовлеы такимобразом, что и них функционируетТОЛЬКО первый В;ХОд 1 Т, еа 1, -0 (= , М + Кажцаямолодая клетка начинает свою жизньв первой фазы. Количество клеток,находящихся в первой фазе, записанов реверсивном счетчике 6 модуляПоскольку распределитель 8 заблокирова., выходные импульсы появляютсялишь на первом вьгходе модуля 11, Пзток этих импульсов, имитирующих поток клеток, выходящих из первой фазыи вступающих во вторую, поступаетна элемент ИЛИ 141 и через него попадает на входы 17 и 18 модуля 21,Содержимое реверсивного счетчикав модуле 2соответствует количеству клеток, находящихся во второй1 азе. Входной поток импульсов наэлемент ИЛИ 14 имитирует поток клеток, вьгходящих из первой и входящихво вторую фазу, Распределитель в мо -дуле 2 также заблокирован, и потокимпульсов с первого выхода, поступающий на элемент ИКИ 15 , имитируетпоток клеток, вышедших из второйфазы и вступающих в третьо.Азалогичньм образом поток импульсов с гервого выхода модуля 3 , поступающий на вход элемента ИКИ 16имитирует выход клеток из третьейи вступление в четвертую фазу. Стохастический распределитель последнего модуля 4 не заблокирован . В отличие от остальных он имеет толькотри выхода, на которых появляютсяимпульсы с вероятностью ,2 ф 3Если импульс появился на первомвыходе, то он поступает на вход 18модуля 1 и на элемент ИЛИ 131.Импульс с второго выхода модуля 4поступает на элемент ИЛИ 13 ивход 17 модуля 1 . Наконец, еслиимпульс появляется на третьем выходе модуля 4 1, он никуда не поступает и теряется. Подача импульса навход 18 модуля 1 увеличивает содержимое счетчика 6 в этом модуле надве единицы, а импульс на входе 17увеличивает содержимое счетчика 6на одну единицу. Импульсы на выходах модуля 4 имитируют завершениеочередной клеткой последней фазы.При этом с вероятностью Р появляются две молодые клетки, вступившие в первую фазу (появление импульса на первом выходе модуля 41 ивозрастание содержимого счетчика 6на две единицы). С вероятностьюмолодые клетки не появляются, Указан.ные события соответствуют трем возможным исходам последней Фазы: делением с сохранением обоих потомков,делением с гибелью одного потомкаи гибель обоих потомков.Изменяя длительности импульса генераторов 5 и генераторов 7, можноизменять статистические характеристики длительности каждой Фазы. Еслиизменять вероятности 11,можно управлять интенсивностью размножения и гибели. Все это позволяет имитировать клеточную популяцию в ее непораженном состоянии и изучать ее динамику при различной интен сивности протекания процессов в ней,Предположим теперь, что популяция подвергнута действию облучения.Облучение приводит к тому, что клетки из нормального состояния переходят в состояние с разной глубиной, т,е. с разной степенью поражения, Иначе говоря, ранее однородная клеточная популяция окажется расслоенной, и в множестве клеток появятся подмножества с различными состояниями. Таким образом, в устройстве необходимо моделировать процесс перехода клеток иэ непораженного состояния с. различными степенями поражения и жизни клеток в этих пораженных состояних. Кроме того, необходимо моделировать описанный во вводной части встречныйпроцесс улучшения состояния клеток.Эти процессы моделируются в описанном устройстве следующим образом5 В рассматриваемом режиме к;ждьйканал моделирует часть популяции,которая находится в состоянии с определенной глубиной поражения. Соответственно этому номер канала( И = 1,Й) называется глубиной состояния. Первый канал, как было описано выше, моделирует непораженноесостояние. Последний канал И -йсоответствует наибольшей глубинепоражения, при которой клетки ещесохраняют жизнеспособность. Переходв (И+1)-е состояние означает гибельклетки,При работе устройства в этом режиме стохастические распределители 8 во всех модулях разблокированы,При появлении импульса на его входераспределитель 8 с некоторыми заданными вероятностями формирует сигна 25,лы на любом из своих (И+1) выходов.При появлении импульса на первомвыходе модуля 1 происходит увеличение содержимого счетчика в модуле 21,Это соответствует тому, что, несмот -30 ря на облучение, одна какая-то клетка, находившаяся в это время в первой Фазе, сохранила нормальное состояние и перешла во вторую Фазу этого состояния.д Если импульс появился на второмвыходе модуля 11, этот импульс черезвходной элемент ИЛИ поступает навторой модуль второго канала и увеличивает содержимое счетчика в этом40 модуле и т.д. В общем случае появление импульса на й-м (й = 1, ) выходеканалаувеличивает на единицы содержимое второго модуля 11 -го канала.Это соогветствует тому, что соответ 45 ствующая клетка, находившаяся во время облучения в первой фазе, получила 11 -ю степень поражения и перешлаво вторую Фазу й -го состояния.Поскольку (М+1)-й выход модуля 1БО не подключен никуда, появление импульса на этом выходе приводит к потере этого импульса. Следовательно,клетка, находившаяся в момент облу.чения в первой Фазе, в результате55 воздействия оказалась уничтоженной,Обратимся теперь к модулю 18.Как и для модуля 1, появлениеимпульса на и -м выходе этого модуля1111 Ю 1 на втором выходахвероятность разбы сохранения клестепени поражения первом, а затем и модуля 4, так как множения или хотя так с увеличением5 снижается,ВНИИПИ Заказ 2815/2 Тираж 710 Подписное Филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4 вьзывает увеличение содержимого счетчика 6 в модуле 2 п, Это означает что клетка, находившаяся в первой фазе состояния с наибольшей глубиной поражения, улучшила свое состояние (при Ь = 1, 1 - 1), не изменила его ( Ь Й), или погибла (11 =Й +1). В общем случае появление импульса на П-м выходе некоторого модуля 1.( 1 = 1, , 8 ) и, следовательно, увеличение содержимого счетчика в модуле 2 й означает, что клетка, находившаяся в первой фазе 1 -го состояния, улучшила свое состояние ( 0 с 1 ), сох ранила его ( и = 1), ухудшила ( й 1 с) или погибла ( и = К+1).То же самое относится к любому ив модулей 1, 2, 3. Работа последних модулей 4 любого состояния не отличается от описанной вьпде работы модуля 4 при моделировании нормального состояния.Чем глубже состояние, тем меньше вероятность появления сигнала на Таким образом, предлагаемое устройство позволяет моделировать поведение клеточной популяции как в нор О мальном, так и в пораженном состояниях. Поскольку вероятность переходов в пораженные состояния связана с дозами облучения, устройство может быть использовано для моделирования проведения популяции при облучении различной интенсинности, а также при фракционированном облучении, Для этого в процессе проведения эксперимента необходимо изменять М вероятности переходов. Это позволитиспользовать предлагаемое устройство, например, пни разработке планов лечения организмов, пораженных злокачественной опухолью.