Способ получения вещества, обладающего антибиотическим действием

О П И С А Н И Е (и,976837ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕН 1 У(ЭЗ 1 СВА Опубликовано,23.11.82.Бюллетень43 пе делам изобретений и етерытий(53) УДК 615.45: :615.7(088.8) Дата опубликования описания 25.11.82 Иностранцы. Бернард Эли Розенкрантц и Эллиот Исаак Стюпэк(72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Шерико Лтд" (Ювейцария) Лр у(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕЩЕСТВА ОБЛАДАЮЩЕГО АНТИБИОТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается приготовления парэнтеральногопрепарата, обладающего антибиотическим действием, 5Известен способ получения вещества,обладающего антибиотическим действи"ем, путем смешения соли производногоаминоглюкоэидд с дистиллированной Водой, консервирующими и хелатирующими 10агентами 1 3Однако при получении веществ известным способом аминоглюкоэиды разлагантся после относительно кратковременного воздействия воздуха при 1 аслегка повышенной температуре, поэтому целевой продукт недостаточно ста,билен при длительном хранении.Целью изобретения является сохранение стабильности целевого продукта ро при хранении.Цель достигается тем, что согласно способу получения вещества, обладаю" щего антибиотическим действием, путем смешения соли производного аминоглюкозида с дистиллированной водой, консервирующими и хелатирующими агентами, в качестве соли используют сульфат сизомицина в концентрации 1050 мг/мл или сульфат нетилмицина вконцентрации 10-100 мг/мл, или 5-эписиэомицин в концентрации 10-50 мг-мли смешивают с сульфитной солью в концентрации 2,0"4,0 мг/мл или со смесью сульфитных солей в концентрации3,2-3,8 мг/мл и далее целевой про-дукт доводят до рН 5,0"7,0. Вещество, обладающее антибиотическим действием, получают при добавле" нии антиокислителей при высоких концентрациях антибиотика. В качестве антиокислителя применяют метабисульфит натрия, бисульфит натрия и сульфит натрия или их смесь. Другими подходящими окислителями являются, на" пример, тиосульфат натрия, сульфоксилат формальдегида и натрия, ацетонметабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, изоаскорбиновая кислота, тиоП р и м е р ы 6-10, 1 Й и 19. Повторяют примеры 1"5 с той разницей что после подачи в котел 35 л дистиллированной воды нагревают до 25-30 ОС, промывают азотом и при перемешивании растворяют добавки в указанной последовательности . в атмосфере азота. Состав приготовляемых препаратов представлен в таблице. 3 976837 4 глицерин, тиосорбитол, тиогликолевая П р и м е р ы 1-5 Каждый препарат, кислота и гидрохлорид цистеина, состав которого представлен в таблирН вещества доводят до необходимых це, приготовляют в количестве 50 л пределов за счет добавления подходя- следующим образом. щего основания, например гидроокисинатрия, или подходящей кислоты, напри- В котел из нержавеющей стали, мер хлористоводородной. снабженный кожухом, подают 35 л диВещества, обладающие антибиотичес- стиллированнойводы, которую нагреваким действием, могут содержать 10-ют до 70 С. Интенсивно размешивая, 50 мг/мл сульфата сизомицина или 10- 1 О добавляют метилпарабен и пропилпара мг/мл сульфата нетилмицина или бен, После полного растворения пара"50 мг/мл 5"эписизомицина. бенов раствор охлаждают до 25-30 С,В качестве обычных добавок, содер- промывают азотом и последующие операжащихся в веществе, могут быть кон- ции проводят в атмосфере азота. В сервирующие агенты - парабены, зило растворе последовательно растворяют вый спирт, электролиты - хлорид нат- , динатриевую соль этилендиаминтетрария и сульфат натрия, хелатирующий уксусной кислоты и/или хлорид натрия, ,агент - динатриевая соль этилендиамин- и/или сульфит натрия и/или сульфотетрауксусной кислоты. нат натрия и сульфат сиэомицина илисСтабильность препарата, имеющего 20- нетилмицина в количествах, обеспечи- рК 6,2-6,5 рассмотрим на примере. Сме- вающих содержание в препарате, укашиванием приготавливают два раствора, . эанном в таблице. Получаемый раствор которые содержат по 250 мг сульфата смешивают с дистиллированной водой нетилмицина в 5 мл воды и рН препара- до получения 50 л и перемешивают до та доводят до 6,5 добавлением гидро-гомогенного состояния, после чего окиси натрия, Растворы подают в ампу- рН раствора измеряют. Раствор каждого лы, причем одну ампулу эапаивают в ат. примера имеет величину рН, указанную мосфере азота ампула 1 ), а другую - ;в таблице, за исключением препарата в присутствии воздуха ( ампула 2 ). примера 1, рН которого повышают После хранения ампул при 75 С в тече- ЗО добавлением раствора гидроокиси натние одной недели, измеряют величину рия от 3,9 до 5,2. Раствор пропуска- рН препаратов. При этом обнаруживают, ют через задерживающий бактерии что рН .вещества в ампуле 1 составляет Фильтр в стерильных условиях и 65, тогда как рН препарата в ампу- фильтрат подают в резервуар. Зале 2 снизился до 6,2. зз тем препарат подают в стерильКоммерческий препарат сульфата си- ные, свободные от пирогена, емЭзомицина, предназначенный для инъек- кости, как например, ампулы в ции, имеет следующий состав, мг/мл: асептических условиях, которые заСчльфат сизомицина 50,0 паивают.МетабисульФат натрия . 3,0 40Хлорид натрия 3,6Иетилпарабен 0,8Динатриевая соль эти- лендиаминтетрауксусной кислоты 0,1Дистиллированнаявода До 1 млрН этого препарата 3,7-3,9, астабильность при хранении составляет18 мес при 30 С,.юл О л ссъъО ъО1 1 лБ Се кс -л . лсч сч Юлм 1 Э1 сЧ со л л с о 1- Х е с сс а 7 1 с 1 х Е сО О ль сч о оь сч49 976837 10П р и м е р 20. Повторяют при- тем смешения производного аминоглюко" мер 1 с той разницей, что рН препара- зида с дистиллированной водой, консерта повышают от 39 до 5,0 и 7,0 добав- вирующими и хелатирующими агентами, .лением натриевого щелока о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сП р и м е р 21.Применяют пример 5 з целью сохранения стабильности целевос той разницей, что рН препарата повы- го продукта при хранении, в качестве шают.от 6,8 до 7,0 добавлением натри- соли используют сульфат сизомицина в евого щелока и снижают рН от 6,8 до . концентрации 10-50 мг/мл или сульфат 5,0 добавлением хлористоводородной нетилмицина в концентрации 10-100 мг/ кислоты, 1 в /мл, или 5-эписизомицин в концентраПредложенный способ позволяет со- ции 10-50 мг/мп и смешивают с сульфит" хранить высокую стабильность при хра- ной солью в концентрации 2 0-4 О мг/млоненни в течение до 36 мес при 30 С. со смесью сульфитных солей в концент-рации 3,2-3,8 мг/мп и далее целевойИ продукт доводятдо рН 5,0"7;О.формула изобретения Источники информации,принятые во внимание при экспертизеСпособ получения вещества, облада, Патент СВА У 3832286, ющего антибиотическим действием, пу- кл. 195/80, 1971;Составитель С, МалютинаРедактор А, Вишкина Техред И.КоштраКорректорО. ГилакЗаказ 901 /79 Тираж 71 1 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий1130 5 Носква ЖРачшская наб. а. 4/5Я 35 ч . а. 5Филиал ППП "Патент 1, г. Ужгород, ул. Проектная, Й