Способ получения биологически активных конденсационных полимеров

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 4(51) С 08 С 12/08 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРЙО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯН ВТС 0 М СВИДТЛСт(56) 1. Авторское свидетельство СССРУ 506599, кл. С 08 С 8/16, 1973.(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОНДЕНСАЦИОННЫХ ПОЛИМЕРОВ, включающий взаимодействиеароматического соединения, содержащего аминогруппу, с формальдегидомпри нагревании в водной среде, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью получения соединений, обладающихобезболивающим действием, в качестве ароматического соединения,содержащего аминогруппу, берут сое"динение, выбранное из группы: хлоргидраты анестезина, хлоргидратыи/или йодметилаты дикаина, новокаина,новокаинамида, причем взаимодействие осуществляют при рН 1-2.586Изобретение относится к получениюновых конденсационных полимеров наоснове производных п"аминобензойнойкислоты - анестетиков: анестезина,новокаина, новокаинемида и дикаина.Известно, что ароматические амины и их производные при реакциис Формальдегндом в кислой среде принагревании конденсируются в полимерные соединения, Дизамещенные арома" 1 птические амины при этом образуют линейные конденсаты, не теряющиерастворимости Я ,Однако обладая гипотензивным эФФектом, они не обезболивают.Цель изобретения - получение олигомерных продуктов конденсации, обладающих обезболиванию эФФектом.Достигается это тем, что для кон-,денсации с полуторным избытком Форм бальдегида в кипящем водном растворепри рЯ 1-2 и атмосФерном давлении берут соединение, выбранное из группы;хлоргидраты анестезина, хлоргндраты и/или йодметилаты дикаина, ново"анна, новокаинамида.Отгонку выделяющейся в результатеконденсации воды проводят в вакуумеводоструйного насоса.Очищают полученные смолы трехкратным растворением в воде и высаживаЗОкием ацетоном. Сушат ввакуум-сушильном шкаФу при 60-80 С.Полученные новолаки имеют степеньполимериэации 4-10 и предс-;авляютсобой хрупкие янтарно-келтого цветасмолы, размягчающиеся при температуре выше 50"70 С и, эа исключениемпроизводного анестезина, растворяющиеся в воде.П р и м е р 1. 8.,25 г анестеэина ффпомещают в колбу на 100 мл, прчбавляют 30 мл дистиллированной воды,мл концен.рированной соляной кислоты, 2 г параФорма и нагревают накипящей водяной бане 3 ч, а затемприсоединяют к водоструйному насосуи отгоняют воду при той же температуре, В остатке получают густое мас"ло янтарного цвета, не растворимое вводе, и очищают переосаждением из ф"спиртового раствора в воду.Выход около 6,5 г (733), т.пл.: 30-135 "С.П р и м е р 2. 6,8 г солянокислого новокаина растворяют в 30 мл дис Ытиллированной воды, прибавляют 1 млконц:.:.,;рированной соляной кислоты(уд,ве,. ,.19) ,5 г параформа и 648 31нагревают на кипящей водяной бане2,5-3 ч. После этого колбу присоединяют к водоструйному насосу, отгоняют воду и избыточный хлористый водород.Оставшееся густое янтарногоцвета масло растворяют в воде, Фильтруют и по каплям выливают в ацетон,Выпавший осадок несколько раз промывают ацетоном и сушат в вакуумсушильном шкаФу. Получают хрупкийполимер, размягчающийся прн 60-70 Си легко растворяющийся в воде,Выход около 6,2 г (857),т.пл. 210-230 С,П р и м е р 3. 6,8 г хлоргидратановокаинамида растворяют в 30 млдистиллированной воды, прибавляютмл концентрированной соляной кислоты (уд. вес. 1, 19), 1, 15 г пара"Форма и нагревают на кипящей водянойбане 2,5-3 ч. После этого колбу среакционной смесью присоединяют кводоструйному насосу, отгоняют водуи избыточный хлористый водород,Ос"тавшееся желтое густое масло растворяют в 20-25 мл дистиллированной воды н высаживают ацетоном. Очищаюттрехкратным переосаждением из водыв ацетон. Сушат в вакуум-сушильномшкаФу при 60-80 С. Полимер размягчается при 60-70 С, плавится при температуре 75-85 С. Легко растворим в воде.Выход 6 г (около 807).П р и м е р 4. К 11,8 г основанияновокаина, полученного при обработке солянокислого новокаина эквимолекулярным количеством едкого кали в воде, прибавляют 7,2 г йодистого метила, растворенного в .30 мл бенэола и нагревают с обратным холодильником 2-3 ч, Выпавший йодметилатновокаина Фильтруют н сушат в вакуум- сушильном шкаФу,После этого 10 г полученного вещества растворяют в 30 мл дистиллированной воды, прибавляют 1 мл,концентрированной соляной кислоты(уд.вес. 1,19), 1,5 г параформа инагревают на кипящей водяной бане 2,5-3 ч. Затем колбу присоединяют к водо- струйному насосу н продолжают нагревание до получения вязкой смеси, После этого полимер растворяют в воде, по каплям высаживают в ацетон и Фильтруют. Очистку проводят трехкратным переосаждением из водных растворов в ацетон, Сушат в вакуум-су586 15 3вильном шкафу при температуре60-80 С, Выход, 9 г (85%), т.пл. 150165 С.Аналогично получают четвертичнуюсоль новолака новокаинамида. 5Состав и свойства полученныхсоединений приведены в табл,1.Физиологическая активность соединений в экспериментах на белых мышах приведена в табл,2,0 биологической активности соединений судят по токсичности ианалгезнрующему эффекту.Критерием биологической активности являются дозы (мг/кг) половиннойвыживаемости беспородных белых мышей (ЛДО ), вычисленные методом ЛитчФилда и Вилкоксона в модификацииРота при внутрибрюшном введении водных растворов веществ, Обезболивающее действие исследуют по величинамрезорбтивного аналгезирующего эффекта, наблюдаемого в различные сроки(30,60 и 120 мин) после внутрибрюш- .ного введения соединений в условнотерапевтических дозах, равных10% ЛДю . Аналгезирующее влияние определяют по повышению порога болевойчувствительности кожных покрововконечностей мышей, регистрируемогов (вольтах) при нанесении электрического раздражения непрерывнойсерией импульсов с длительностью каждого 50 мс, подаваемой от стимулятора ИСЭ. Вторым методом определе,ния порога болевой чувствительностиявляется метод раздражения, при котором животное помещают на стеклянную пластинку с температурой +53 Си регистрируют время в секундах, смомента начала контакта с пластинкойдо момента облизывания задних конечностей. Аналгезирующий эффект веществвыражают в процентах по . Отношению к величинам порогов болевой чувствительности до их введения.Уровень вероятности при статической обработке данных Р=0,05.Установлено что токсичность производных новокаина и новокаинамидазначительно увеличивается, что выра Ожается снижением величин ЛДр . Так,токсичность новолака новокаинаи четвертичной соли новолака новокаина увеличивается по сравнениюс токсичностью новокаина соответственно в 1,6 и 69,2 раза, Токсич 648ность новолака новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаинамида усиливается по сравнению с токсичностью новокаинамида соответственно в 39, 6 и 108, 1 раза (табл .2, графа 2),В описанных опытах дозы новолаков и четвертичных солей новолаков новокаина и новокаинамида, приближающиеся к ЛДя, и превосходящие ЛДь, в отличие от исходных соединений .вызывают сильную дефекацию и мочеиспускание, что свидетельствует об их спаз-. молитическом влиянии на. кишечник и мочевыводящие пути.Исследование порогов ьолевой чувствительности показало, что для ново- лаков новокаина, новокаинамида и четвертичной соли новолака новокаина характерен такой же аналгезирующий эфФект, что и.для их исходных продуктов (различия величин эффектов были статистически недостоверными). Что же касается четвертичной соли новолака новокаинаиида, то ее аналгезирующий эффект превосходит таковой у новокаинамида как при электрическом (соответственно в 5 и 5,5 раза через 30 и 60 мин), так и при термическом (соответственно в 3,3, 2,4 и 1,9 раза через 30, 60 и 120 мин после введения препа.ата) раздражениях (табл.2, графа 3).Следует подчеркнуть, что равные аналгезирующие эффекты новолака новокаина, четвертичной соли новолака новокаина, также как и новолака новокаинамида достигаются при применении последних в гораздо меньших дозах, чем дозы соответственно новокаина и новокаинамида (табл.2, графа 3), Такое же соотношение наблюдается и между аналгезирующим эфФектом и условно терапевтическими дозами новокаинамида и четвертичной со- ф ли его новолака.Указанное обстоятельство может иметь определенное практическое значений с точки зрения значительно меньшего расхода новых соединений по сравнению с расходом применяемых в настоящее время анестатиков. В то же время получение новолаков не представляет трудностей, так как в качестве сырья используют доступные и недорогие вещества. Кроме того, аппаратурное офоомление способа несложно.о жх н М 1ао хОо ах оЙх О м л О