Всесоюзная iпатектнотехн; 1″е: нйп

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 33 546 Союз Советских Социалистических Республиквисимьш от патента М( 13028 Приоритет 05.111.1968, Хо А 211 Опубликовано 07.111.1972. Бюл Дата опубликования описания Комитет по дел зобретений и открытий ДК 547.689.6(088,8) при Совете Министров СССРвторзобретени ИностранецГеца Шрамм(Австрия) щ т1 - 1 . е ь , а,1, 11 Заявител ке АГ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАСЫЩЕН Н ЪХ АМИ НОСТЕРОИДОспособу получения ностероидов, кото е в фармацевтиче относится к тенных амт и применени нности, единения, та отся новы мт й способ п тероидов фо,Н ,Н ила С ОВ ОВ их поен асыгде К и К" имеют оди ные значения и предста дорода, алкил или ацил тической, аралифатическ карбоновой кислоты, п значения С =- О или С= насыщена, между С и заключается в том, что ные аминостероиды форс лучениямулы СН т - С - СН=СН и 25 гдеХ - т и А значения, нагр инертного газа ное соединени0 расплавленнох имеют перечисленные выше вают при 150 - 230 С в среде или в вакууме, причем исход- применяют в твердом или состоянии, соответственно- С - СН,; 1 ОН,=О Изобретение новых ненасыц рые могут найт ской промышле Как сами со лучения явля Предлагаемы щенных аминос68, Австр тень ч"о 9 .Х 11.1972 паковые или различвляют собой атом воьиыйстагок алиф- ой или ароматической ричем, если А имеет КОН и группа Х 1 Со - двойная связь, 122, 23 - ненасыщеи 1 у лы40 45 50 55 60 65 непрерывной сублимацией или отгонкой продукта реакции с выделением целевого продукта известными приемами,1 емпература, которая выбирается для проведения реакции, не является критической, если она пезначительно превоиде 250 С. Она определяет только скоросгь реакции, гык что продолжительность пагреваши должна повышаться с понижением темперауры, Как правило, температура должны оыгь 1 ОО - 230"С, чтобы обеспечигь подход 5 Нее время реакции и получить чистые продукты, Омература реакции изменяется с нзмонснием структуры применяемого продукта.1 ермооораоогка 1 Окег розводитьс 5 нагреванием твердого продукгд до темнерср как ниже, ты 1 и выш., 1 Очки н.ывСИ 151. 31- ГЕМ ПРОДУКТ РЕаКЦИИ МОКСт О 1 ПЦтЬС 51 Послсдуюптей возгонкой или дисгплляцией. Осооеио целесообразно связывать получение и очистку целевого продукты, причем, ооразующееся Ь 20122 - соедпнеше непрерьвно удаляется из реакционной смеси. то можег осуществляться при нагревании до ге.Нераур ниже точки плавлеши непрерывной возгонкой, при нагревании выше точки плавления непрерывной дис тилляцней.Для обеспечения нужной степени очистки продукта рекомендуется работать при отсутствии кислорода. Это достигается тем, что работают или в вакууме или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота, Тогда полученные таким пугем продукты настолько чистые, что дальнейшие операции очистки являются излишними.1 рименяемые в качестве исходного мат- риала новые Л 2223 - ненасыщенные аминостероиды получают, если соответствующие Л 22/1-иОниевые соли обрабатывают 1 целочными агентами в присутствии смеси из воды и смешиваемого с водой органического растворителя. Л 221;-5 мониевдя соль может оыть изготовлена, если соответствую 1 цие 22 Х-нг 1- сышенные стероиды, например демиссидин и соландин, подвергают дегидрированшо обра- боткО ртутныъ 1 и сол 5 Ь 1 и н нз получа 10 Цес 51 смеси изомеров отделяют гру,п 1 орастворнму ю Ь 22,1-пзОнпевуо соль фракционной кристаллизациейй нз метанола от леКорасвор 1- мои 16 Х-имонпевой соли, Структура полученных соединений доказана даннымп масс спекгрометрического анализы и данными спектра ядерного магнитного резонанса,Пр и мер 1. 1 г 5 а-соланид, 23-ен-З(1-ола расплавляют в трубке с шаровым расширением при вакууме 10 -л 1 м подогреванпем в воздушной бане до 210 С, При этой термческой обработке непрерывно оггоняегся образующийся 5 а-соланнд, 22-ен-ол. Отогнанная жидкость затвердевает в сборнике в бесцветный крисаллизат. После полной отгонки получают 5 а-соланид, 22-ен-ол с выходом 9500 от теории. 5 10 15 20 25 30 35 Он имеет следующие физические константы. Точка текучести 19 - 199 "С. а)" =+172 (абсолютный диэтиловый эфир),Коэффщиегг удержания 0,63 (бензол: ме- анО. - 10; 1, Окись ал 10 миния О).Он имеет нфракрысну О полосу с 1 гектра нрн 1068 сл11 римеп 51 емый В кы 1 естве исходного мдгерИла ба-солсН 5 Д, 23-ен-Ол может быть нолучеп, если сначала осуцесгвляот реакцио демисспдинд в растворе уксусной кислоты ыцегатом рту ги при емперытуре кщения, прием Осле Осджде 11 ия и Выделени 51 1 всрдого ацегды ртути из фпльтрата, а также после уддленн 5 ОсКов ртуНых солен сероводородом осдкдаОт посредсгвом хлорной кислоы смесь пзомеНых имониевых перхлорытов. Из этой смеси 5 а-со апидйЧ-ен-Зрол-перхлорыт может быть получен фракциоиой кристаллизацией из метанола, причем он осаждается в первых кристаллических фрыкцих. Реакцией гидроокисп натрия в смеш воды: ыцетона 3: 1 получают 5-солашд - 22,23-ен-З 5-ол с ве;ИчгНой коэффициены удержыни 5 0,05 (бензол; метанол -- 10;1, Л 120 зЬ), которыи имеет харакерную инфракрасную полосу спекгра при 1663 слг.11 р и м е р 2. 5 г 5 а-соланид, 23-ен-Зр-ола расплавляют в вакуум-перегонной установке нагреванием на масляной бане, 11 ри вакууме 8 10 -мм температура постепенно повышает ся с 220 до 250 С. Отгоняемый продукт, кото. рый состоит из сырого 5 а-соланид,22-енф-ола, затвердевает в сборнике в твердую, почти бесцветную кристаллическую массу.Выход 60% от теории,Точка текучести 185 в 189 С, а =+ 164 (бензол),Коэффициент удержания 0,60 (бензол: метанол = - 10: 1, окись алюминия й),Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 с - .П р и м е р 3. 1 г 5 а-соланид, 23.ен-Зр-ола расплавляют в вакуум-перегонной установке нагреванием в нагревательной бане до 195 С, Прежде всего, воздух в перегонной установке вытесняется азотом, 3 атем выдерживают расплав в течение 15 лин (195 С) при одновременном пропусканип азота через перегонную установку. Б заключение температура повышаегся до 205 С и после прерывания промывки дзотом при вакууме 8 10 -лл отгоняют 5 а-соланид,22-ен-ЗР-ОЛ. Дистиллят сразу затвердевает в соорнике в кристаллическую массу, имеющую слабую желтоватую окраску. Точка текучести 197 - 199 С, 1 а)д =+172 (дбсолютный диэпловый эфир).Коэффициент удержания 0,63 (бензол:мета пол = 10: 1, окись алюминия 6).Он имеет 1;нфракрасную полосу спектра при 1668 см 1, 331546зо З 5 с, Ро +120 о 60 5П р и м е р 4, 2,0 г 5 а-соланид, 23-ен-Зрола, высушенного до постоянного веса нал пятиокисью фосфора, нагревают в вакуумн.м сублиматоре, который погружен в нягревательную баню. Температура нагревательной бани поддерживается 185 С. При вакууме 10 - 4 лм образующийся 5 а-соланид, 22-енЗр-ол постепенно возгоняется. Как только введенное основание подверглось сублимации ло минимального остатка, получают 5 а-соланил, 22-ен-ЗД-ол с выходом 93% от теории в форме иглообразного бесцветного кристаллнзата. Точка текучести 197 в 1 С, (а =+172 (абсолютный диэтнловый эфир),Коэффициент удержания 0,63 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия 6) .Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 см - 1,П р и м е р 5. 10 г 5 а-соланид,23-ен-З- ола нагревают в вакуумном сублиматоре на масляной бане чо 180 С. Одновременно откачивается воздух до давления 10 - 2 лл и в аппаратуру для возгонки впускают умеренный поток водорода. 5 а-соланпд,22-ен-ЗВ- ол подвергают медленной сублимации и осаждают на поверхностях конленсации в форме бесцветных иголок. Через 5 час получают 8,8 г сублимата с нежно-розовым оттенком, который соответствует выходу 88% от теории. Точка текучести 197 в 1 С. 1 а =+172 (абсолютный диэтиловый эфир).Коэффициент удержания 0,62 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия 6),Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 слг 1,П р и м е р 6. 100 г 5 а-соланид,23-ен- ола в вакуумном сублиматоре после вытеснения воздуха водородом доводят до 185 С. Благодаря термической обработке очень быстро образуется 5 а-соланид,22-ен-Зр-ол, который при вакууме 8 10 - з лж при сохранении температуры 185 С постепенно подвергают сублимации. В конце концов получают 92,7 г бесцветного крупнокристаллического сублимата, соответствующего выходу 92,7% от теории,Точка текучести 197 в 1 С. (аЯ =-+ 172 (абсолютный диэтиловый эфир).Коэффициент улержания 0,63 (оензол: метанол=10:1, окись алюмш ия 6).Он имеет инфракраснуо полосу спектра при 1668 ся.П р и м е р 7. 4,5 г 5, 22,23-соланилиен- ола отгоняют в вакуум-перегончой установке пои лавлении 5 10 в - "лл нагреванием ло 175 С, мелкокристаллическое основание плавится. В результате дальнейшего нагревания на бане до 230 С 5,22,23-соланидиен-Зр-ол превращается под действием тепла в 5,20,22- соланидиен-Зр-ол и последний одновременно чистят дистилляцией, Получают 4,35 г бес 1 о 15 20 25 40 45 50 55 цветного затверлевшего крнсталлпческо.продукта.Выход 96.5% от теории. Тачка текчести 198 - 204 С. (а-=+110 О (бензол).Коэффициент улержанчя 0,60 (бензол: мстанол=-10: 1, окись алюминия 6).Он имеет инфракрасного поло- пои 6 О с,я - 1.5,22,3-Соланилисн"-ол ожет получат.- ся аналогичным образом (как в примере 1) лля изготовления 5-соланнл-ен-Зй-ола, Величина коэффициента удержания 0,05 (бензол: метанол=10: 1, окись алюминия 6).Пример 8. 350 г 5,22,23-соланплпен-З- ола, высупенного до постоянного веса нал пятиокисью фосфора, нагревают в вакуумном сублиматоре ло 185 С. При вакууме 2 10 - лл и прн сохранении постоянной температуры подвергают равномерной возгонке 5, 20, 22- соланилиен-Зр-ол. Как только 5, 22, 23-соланидиен-Зр-ол полностью превратился в целевой продукт и подвергся возгонке, получают 300 лг мелкокристаллического сублимата 5, 20., 22-соланплиен-Зр-ола. Точка текучести 202 в 2 С, Гсср =-+ 110 (бензол).Коэффициент улержания 0,60 (бензол; метанол = 10: 1, окись алюминия 6).Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1670 сл.П р и м е р 9. Аналогично примеру 6 получают из 46 г 5.22, 23-соланидиен-Зй-ола при сохранении тех же условий реакции 38,5 г 5, 20, 22-соланиднен-Зр-ола. Точка текучести 202 - 206 С. Га= -- +110 (бензол),Коэффициент улержания 0,60 (бензол: метанол = 10: 1, окись алюминия 6),Он имеет инфракрасную пслосу спектоа при 1670 сл - 1П р и м е р 10. 1,7 г Зр-ацетоксна-соланид,3-ена нагревают в вакуумном сублиматоре ло 185 С, Сначала возлух в сублиматоре вытесняют водородом. В результате нагреьания ло 185 С Зб-ацетоксиа-соланпл,23-ен плавится и претерпевает пои этом перегруппировку в Зр-ацетоксиа-соланил,22-ен Откачивают возлух до лавлення 2 10 в - лгя и отгоняют полученный ЗР-ацетоксиа-соланид,22-ен. Получают 1,45 г имеющего слабый желтый оттенок затвердевшего кристаллп;еского дпстиллята, который состоит из 36-ацетокспа-соланид, 22-ена, соответствуо 1 пего выходу 85,3% от теории. Точка текучести 170 - 175 С.(бензол).Коэффициентлержания 0.84 (бензол; метанол=10: 1, окись алюминия 6).Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1673 сл - 1331546 45 СН,50СН или- СН Точка текучес=О, С=ИОН,7Примененный в качестве исходного материала 3(1-ацетоксиа-соланид,23-ен аналогично 5 сс-соланид, 23-ен-Зр-олу (пример 1) получают при применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидро- окиси натрия для перегруппировки в 122/23- соединение. Он имеет величину коэффициента удержания 0,20 (бензол: метанол=-10: 1, окись алюминия 6).П р и м е р 11. 3,85 г 3-ацетоксиа-соланид,23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре до 170 С, причем, сначала воздух вытесняют водородом. В результате термической обработки происходит превращение Зр-ацетоксисс-соланид, 23-ена в Зр-ацетоксиясоланид,22-ен. Откачивают воздух до давления 2 10- лл и производят возгонку ЗД-ацетоксисс-соланид, 22-ена, которыи получают с вьходом 87% от теории. Точка текучести 169173 С. Ьо = + 125 (бензол).Коэффициент удержания 0,84 (бензол: метанол =- 10: 1, окись алюминия 6),Он имеет инфракрасную полосу при 1673 сл-.П р и м " р 12. 200 лг Зр-ацетокси, 22, 23- соланидиена сначала нагревают в вакуумном суолиматоре ири вакуу.е 8 10 -лл до 170 С. При медленном повышении температуры до 185 С возгоняется образующийся Зр-ацетокси, 20, 22-соланидиен, который получают с выходом 90% от теории как грубыи кристаллизат. Точка текучести 184 - 186 С, ио =+42,4" (бензол).Коэффициент удержания 0,86 (бензол:метанол =10: 1, окись алюминия 6).Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1677 сл - 1.Применяемый в качестве исходного материала Зр-ацетокси, 22, 23-соланидиен получают аналогично 5 а-соланид/23-ен-ЗД-олу (пример 1) при применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидроокиси натрия для перегруппировки в Л 22/23-соединение.Коэффициент удержания 0,20 (бензол: метанол = 10; 1, окись алюминия 6).П р и м е р 13. 265 лг 5 а-соланид, 23-ен- она нагревают на масляной бане до 150 С в вакуумном сублиматоре пр вакуу.ме 10 в лл, Как только вещество начинает возгоняться, повышают температуру масляной бани до 200 С и сублимируют по возможности полностью образовавшийся 5 а-соланид, 22-ен- З-он, который получают с выходом 91% от теории как бесцветный кристаллический сублимат. и 194 - 203 С. я о ==+165,8 удержания 0,88 (бензол: ме ись алюминия 6 Р). 5 1 О 15 го 25 зо 35 40 8Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1670 сл.П р и м е р 14. 200 лг 5 Д-соланид,23-ен-она нагревают на масляной бане при вакууме 10- лл до 170 - 180 С, Образюощийся при этом 5 р-соланпд.22-ен-З-он медленно сублимируют.Его получают как мелкокристаллический сублимат с выходом 85,2% от теории,Точка текучести 180 - 183 С.,яо - -192,2 (бензол).Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия 6 Р, бензол: ацетон: метанол=7:3:2).Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1673 с,1 г 1.П р и м е р 15. 200 лг соланид, 22, 23-диен-она нагревают в вакуумном сублиматоре при 10- ля до 180 С. При этом сублимируют соланид, 20, 22-диен-он и осаждают в виде мелкокристаллического сублимата с выходом 85% от теории,Точка текучести 189 в 1 С. яо == + 190,4 (бензол),Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия 6 Р, бензол: ацетон; метанол=-7: 3: 2).Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1673 с,1 г 1П р и м е р 16. 250 лг Зр-диметиламиноисоланид, 23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре при 10 -лл до 180 С. Образовавшийся при этом З-диметиламином-соланид,22-ен медленно сублимируют и осаждают как мелкокристаллический сублимат.Выход 60% от теории.Точка текучести 178 в 1 С. ао = + 127,4 (бензол).Коэффициент удержания 0,70 (окись алюминия 6/, бензол: метанол=10: 1). Предмет изобретения 1. Способ получения нен а сыще нных а миностероидов формулыИзд.334 Тираж 448 Подписноео делам изобретений и открытий при Совете Министров ССС 1 Ыыоскв, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2,фС.Н,где К и К" имеют одинаковые плп различные значения и представляют собой атом водорода, алкил или ацильный остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, причем, если А имеет значение С=О или С=ИОН и группа Х - У насыщена, между С 4 и С; - двойная связь, отгичающийся тем, что 122123 - ненасыщенные аминостероиды формулыСН где Х - 1 и Л имеют перечисленные выше значения, нагревают в твердом или расплавленном состоянии с выделением целевого продукта известными приемами.5 2. Способ по и. 1, от,гичающийся тем, чтоподдерживается температура 150 - 230 С. 3. Способ по пп. 1 - 2, отличающиися тем, 10 что исходное соединение вышеуказанной формулы нагревают в твердом состоянии и продукт реакции непрерывно сублимируют,4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 5 исходное соединение общей формулы нагревают в расплавленном состоянии, и продукт реакции непрерывно отгоняют. 5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного газа или в вакууме,