Препарат для лечения акнэ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам 4; у яу ЗОБРЕТЕНИ ОПИСАНК ПАТЕНТУ л иводственное оииводственалов Г.И.; Поляииводственное роииводственКН(54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ А. (57) Изобретение относится к медицине, а именно к препарату для лечения акнэ с помощью 13-цисретиноевой кислоты, Сущность изобретения состоит в том, что 13-цис-ретиноевая кислота применяется в суппоииториях которые содержат 13-цисретиноевую кислоту и жировую основу. В качестве жировой основы используется жир типа А. В суппозитории дополнительно вводфт антиоксиданты при следующем соотношении компонентов, мас%: 13-цис-.ретиноевая кислота 1 - 2,5; бутилокситолуол 0,05 - 0,15; бутилоксианииол 0,05 - 0,15; лимонная кислота 0,05-0,15; твердый жир типа А до 100.при следующем соотношении компонентов,5 в мас.:13-цис-рети ноеваякислота 1-2,5Бутилокситолуол 0,05-0,15Бутилоксианизол 0,05-0.1510 Лимонная кислота 0,05-0,15Твердый жир типа А до 100Ректальные суппозитории, содержащие13-цис-ретиноевую кислоту, оказались менее токсичными по сравнению с перораль 15 ным препаратом (табл. 3),Ректальный путь введения позволяетуменьшить раздражающее действие изотретиноина на слизистую оболочку желудка,.и кишечника, обеспечивает равномерное20 всасывание лекарственного вещества, снижает риск передозировок.Суппозиторная основа - твердый жиртипа А, состоящая в основном из гоидрогенизата пальмоядрового масла (ВФС 4225 1117-86), обеспечивает более высокуюфармацевтическую доступность истабильность препарата, чем суппозиторнаяоснова,.содержащая кондитерский жир,парафин и масло бобов какао (ВФС 4230 836-72),Введение смеси бутилокситолуола(БОТ) и бутилоксианизола(БОА) необходимо для повышения устойчивости суппозиториев; при применении только одного из анти оксидантов лабильность суппозиториевповышается (табл, 1, примеры 4, 5).Использование других стабилизаторов,таких как изониазид или хинозол, также необеспечивает стабильности препарата 40 (табл,1, примеры 6,7).Содержание БОТ и БОА должно быть от0;05 до 0,15 мас., при содержании менее 0,05 мас. срок хранения суппозиториев .снижается, Верхний предел количеств ста билизаторов ограничен требованиями Фармакопейкого комитета МЗ РФ.Использование лимонной кислоты также. повышает стабильность препарата. Содержание лимонной кислоты ниже 0,05 или 50 Изобретение относится к медицине, а.именно к препарату для лечения угревойболезни - акнэ, содержащему 13-цис-ретиноевую кислоту - изотретиноин.Известен препарат для лечения акнэ,содержащий 13-цис-ретиноевую кислоту -"роакутан", представляющий собой желатиновйе капсулы, содержащие суспензию 13 цис-ретиноевой кислоты в масле,Кроме того, для лечения акнэ, особенноее тяжелых форм, используются антибиотики,.гормоны и липидорастворяющие вещества,однако эти методы дают кратковременный инеустойчивый эффект.13-цис-ретиноевая кислота, как вещество эпителиотропное, способна модулировЪть морфогенез сальных желез, оказываетвлияние на процессы пролиферации, диф. ференциации и кератинизации протоковогоэпителия сальных желез, т.е, являетсяуникальным соединением в отношении лечениятяжелых форм угревой болезни, не поддающихся лечению другими лекарственнымисредствами.Наиболее близким к предлагаемому потехнической сущности является препарат"роакутан", который очень эффективен длялечения акнэ,Пероральный препарат "роакутан"представляет собой мягкие желатиновыекапсулы, содержащие суспензию 13-цис-ретиноевой кислоты в масле.Недостатками извесного препаратаявляются нежелательные побочные эффек.ты, которые связаны с гепатотоксическим иместнораздражающим действием 13-цисретиноевойкислоты.Пероральнь 1 й путь введения изотретиноина не устраняет его вредного влияния на.печень и не снижает раздражаю 4 его действия 13-цис-ретиноевой кислоты на желудочно-кишечный тракт, поэтому препарат"роакутан" не рекомендуется назначать людям с заболеваниями желудка, кишечника ипечени во избежание неадекватного ответаорганизма на изотретиноин, Кроме того,при пероральном способе введения йевозможно устранить воздействие агрессивногосодержимого желудка на малоустойчивуюпо отношению к кислотам 13-цис-ретиноевую кислоту.Предложенное техническое решениепозволяет создать эффективный, малотоксический, устойчивый при хранении с высокой биодоступностью препарат для лечения 55акнэ на основе 13-цис-ретиноевой кислоты.Разработанный препарат представляетсобой суппозитории для ректального введения. Препарат содержит 13-цис-ретиноевуюкислоту и жировую основу, В качестве жировой основы используется жир типа А, препарат дополнительно включает антиоксиданты БОТ и БОА и лимонную кислоту выше 0,15 мас.приводит к уменьшению устойчивости свечей.Суппозитории с 13-цис-ретиноевой кислотой получают следующим образом: порошок 13-цис-ретиноевой кислоты растирают с БОТ, БОА, лимонной кислотой и частью расплавленной основы (на 1 мас. изотретиноина 5 мас, основы) при температуре не выше 40 С до оптимальной дисперсности (от 0,06 до 0,1 мм) и тщательно смешивают с остальной частью основы, Получаютоднородную массу, выливают в ячейки из планки ПВХ, охлаждают и запечатывают.Изобретение иллюстрируется следующими примерами,П р и м е р 1, 2 г 13-цис-ретиноевой кислоты, 0,2 г БОТ, 0,2 г БОА и 0,2 г лимонной кислоты растирают с 10 г расплавленной суппоэиторной основы при температуре 36-40 С до оптимальной дисперсности (0,06-0,1 мм), затем смешивают с остальной частью (190 г) расплавленной основы. Однородную массу выливают в ячейки из пленки ПВХ, охлаждают и запечатывают,П р и м е р ы 2-11 проводят аналогично примеру 1 и получают суппозитории, состав и свойства которых представлены в табл. 1 и 2.Согласно данным, приведенным в табл.1, использование предлагаемого состава (примеры 1, 2) позволяет повысить стабильность препарата при хранении.Данные, приведенные в табл. 2, позволяют наблюдать, что.суппозиторная основа ВФС 42-1117-87 лучше высвобождает 13- цис-ретиноевую кислоту, чем основа ВФС 42-836-72.Табл. 3 демонстрирует различие в токсичности при разных способах введения,Исследование проведено на крысах- самцах линии Вистар массой 200-220 г, которым ежедневно ректально и перорально вводили в суппозиториях и в масляном растворе 13-цис-ретиноевую кислоту в дозах 0,1-100 мг/кг/сут. Критерием оценки служила выживаемость животных,Из данных, которые представлены в табл. 3, очевидно, что пероральный способ введения 13 цРК, если судить по трехмесячной выживаемости крыс, является более токсичным, чем ректальный, Данные по результатам взвешивания животных не имели отчетливого дозозависимого .характера изменений.Результаты гистологического исследования препаратов печени показали следующее:Строение печени крыс, получавших 13 цРК в дозах 0,1-1 мг/кг/сут при обоих способах введения не отличалось от таковой у интактных животных. Печеночные дольки были хорг. о выражены, имели четкую структуру и ориентацию. Кровенаполнение синусоидов и центральных вен. значительно варьирует у крыс в пределах каждой из наблюдавшихся групп и не имеет зависимости от дозы или способа введения препарата. Соединительная ткань по ходу портальных трактов развита умеренно, Цен 1015 20 2530354045 50 55(56) 1 ее К., патент США 3934028, кл. А 61 К31/20,1974,Вона 9 Ю., Рно 99 В., Йузег 6, патентСША 395048,кл, С 07 С 103/737, 1974.Ясов Я.АВlогтгпзап М 5 пэенг СШАМ 4727088,кл. А 61 К 7/48, 31/20, 1986. тральные и периферические отделы печеночных долек без признаков поражения. очаги некроза и периваэальные инфильтраты не обнаруженыУ крыс, получавших 13 цРК в дозе 5 кг/кг/сут перорально, отмечается изменение тинкториальных свойств гепатоцитовпериферии долек - снижение базофилии ядер, более светлая цитоплаэма с приэнаком вакуолиэации. По ходу синусоидов обнаружены единичные зозинофилы, Общая гистологическая структура печени не нарушена,Въедение препарата в дозе 10 кг/кг перорально приводило к нарушению упорядоченности расположения печеночных балок, уменьшению их толщины, значительным колебаниям размеров ядер гепатоцитов и степени их базофилии, При этом появлялись гиперхромные ядра, клетки со слабо базофильными ядрами. Цитоплаэма гепатоцитов по периферии долек слабо воспринимала красители, Вокруг центральных вен гепатоциты отличались нормальным расположением и тикториальйыми свойствами.Зоны некроза гепатоцитов не выявлялись. Имела место умеренная периваэальная полиморфноклеточная инфильтрация, увеличение количества мононуклеаров по ходусинусоидов,У крыс, получавших 13 цРК в суппоэиториях, изменения в печени имели ту же направленность, что при пероральном введении вещества, но были выражены вменьшей степени, Гепатоциты перифериидолек, несмотря на признаки дистрофии, сохраняли способность окрашива 1 ься эозином,Эти данные позволяют эак- л 1 ить, что 13 цРК проявляет признаки гепэтотоксичности, при пероральном введении они начинают выявляться, начина с дозы 5мг/кг/сут, при ректальном - начиная с дозы 10 мг/кг/сут.Таким образом, суппозитории; 13-цисретиноевой кислотой представля,л собоймалотоксичный, достатечно уст.йчивыйректальный препарат для лечения акнэ,2004241Таблица 1Состав и свойства суппозиториев, содержащих 13-цис-ретиноевую кислотуааДинамика содержания 13-цис-ретиноевой кислоты в плазме рави при введении свечей,с различной суппозиторной основой10 2004241 Таблица 3 Влияние 13 цРК в суппозиториях и в масляном растворе на выживаемость крыс Вистар. 50-й, 65-й и 90-й дни опытаизобретенияЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКН-ржи ноевую кислотличающийся тем,основы препарат сую жанровую оснА и дополнительнолоксианизол и лимо ис ма отношеникомю Формула ПРЕПАРАТ Д держащий 13-цс жировую основу,качестве жировой жит суппозиторн твердый жир типа локситолуол; бутиЭ, сооту.: и чтб в одерову бути- нную ислоту пр онентов, 13-цис-ре Бутилокс Бутилокс Лимонна Твердый тиноевая кислотолуоланизолкислотажир типа А 1-2,0,05 - 0,1 0,05- 0,1 0,05- 0,1 До 100